Помочь Помочь

Синдром Алажилля

Данный проект охватывает вопросы, связанные с диагностикой, лечением и исследованиями синдрома Алажилля у детей. Представленная в разделе информация предназначена для педиатров, неонатологов, гастроэнтерологов и абдоминальных хирургов. Здесь будут опубликованы научные статьи, монографии, описывающие особенности клинической картины данного заболевания, алгоритмы дифференциальной диагностики, новые подходы терапии, исследования, справочные материалы, анонсы тематических конференций и семинаров для врачей.

Проект направлен на улучшение ранней диагностики и повышение качества медицинской помощи детям с синдромом Алажилля. 

Синдром Алажилля (СА, или артериопеченочная дисплазия) 

Синдром Алажилля (СА, или артериопеченочная дисплазия) – это наследственное мультисистемное заболевание с преимущественным поражением печени и сердца, а также развитием различных аномалий: скелетных, почечных, органа зрения и др. Заболевание впервые было описано A. Vermassen и J. Boddaert в 1962 году. Позже в 1973 году R. Mueller предложил термин «артериопеченочная дисплазия», а в 1975 году французский педиатр D. Alagille с соавторами подробно описали характерные внешние признаки, аномалии позвоночника, сердца, особенности физического, полового и интеллектуального развития. Заболевание имеет орфанный статус с частотой встречаемости – один случай на 30-70 тысяч новорожденных, но вследствие вариабельности фенотипа вопрос о реальной частоте заболевания остается открытым. 

Генетические аспекты синдрома Алажилля

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и ассоциировано с патогенными вариантами (мутациями) в хромосоме 20, чаще в гене JAG1 (94.3%) и реже в гене NOTCH2 (2.5%). Также было определено, что у 3.2% пациентов с четким клиническим фенотипом СА не были найдены патогенные варианты в указанных генах. Кроме того, известно, что около 40% больных с СА наследуют мутацию от родителей, тогда как у 60% мутации возникают de novo.

Дефекты в генах JAG1 или NOTCH2 приводят к нарушению морфогенеза внутрипеченочных желчных протоков (их недостаточное количество и/или малый диаметр) и ангиогенеза, а также вызывают аномалии скелета, глаз и почек. 

Клинические проявления синдрома Алажилля

Клинические проявления синдрома Алажилля вариабельны, не зависят от пола пациента и могут значительно различаться даже среди членов одной семьи. 

Наиболее распространенным проявлением СА является синдром холестаза, который встречается примерно у 89-100% пациентов. Он дебютирует в первые 3 месяца жизни, чаще в неонатальном периоде. О манифестации холестаза свидетельствуют появление желтухи с зеленоватым оттенком, ахолия стула, темный цвет мочи. У пациентов с СА размеры печени могут быть нормальными или умеренно увеличенными. Однако при пальпации печень имеет умеренно плотную консистенцию. Часто выявляется умеренная спленомегалия. Типичным признаком холестаза при СА является кожный зуд, как правило, плохо поддающийся лечению и значимо снижающий качество жизни. Зуд беспокоит пациентов не только в период бодрствования, но и во время сна. Мучительный кожный зуд является одним из показаний для проведения трансплантации печени даже при сохранной функции печени. При данном заболевании у части пациентов выявляются гиперхолестеринемия и дислипидемия, что приводит к образованию ксантом (на сгибательной поверхности пальцев, ладонных сгибах, задней поверхности шеи, подколенных ямках, ягодицах и паховых складках). Ксантомы чаще появляются после 1 года жизни при холестеринемии более 13 ммоль/л, что свидетельствует о тяжести процесса и длительности холестаза. 

Недостаточное поступление желчи в кишечник приводит к нарушению процессов всасывания жиров и жирорастворимых витаминов. Мальабсорбция ведет к задержке развития и медленному росту (в 50-90% случаев). У таких больных часто возникают нарушения метаболизма костной ткани с остеопорозом и патологическими переломами (особенно бедренной кости), которые встречаются чаще по сравнению с другими заболеваниями печени. Характерна задержка полового развития. Однако следует отметить, что эти изменения не являются специфическими и выявляются при большинстве холестатических заболеваниях печени.

При гистологическом исследование биоптата печени характерна гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков. Под гипоплазией следует понимать снижение отношения внутрипеченочных желчных протоков к портальным трактам менее 0,9. У больных с синдромом Алажилля этот коэффициент, как правило, варьирует от 0 до 0,4. Уточняющим является гистохимическое исследование с цитокератинами 19 (СК19). Отсутствие экспрессии СК19 в препарате свидетельствует о гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков.

Сердечно-сосудистые проявления наблюдаются в 90-97% случаев. Наиболее часто вовлечена система легочной артерии (стеноз легочной артерии встречается приблизительно в 2/3 случаев). А самым частым комбинированным пороком сердца является тетрада Фалло (7-16% случаев). Следует отметить, что у 23% пациентов регистрируются множественные аномалии развития сердечно-сосудистой системы. Тяжелый порок сердца является одной из причин смерти пациентов с СА. 

Важным фенотипическим признаком СА является лицевой дисморфизм: высокий, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, прямой нос с уплощенным кончиком, оттопыренные ушные раковины, выступающий заостренный подбородок, в результате чего форма лица напоминает перевернутый треугольник. Характерное лицо можно увидеть у грудного ребенка, но оно становится более заметным с возрастом и встречается у 77-96% пациентов с СА.

Поражение глаз при СА включают аномалии роговицы, радужки, сетчатки и диска зрительного нерва. Самый частый офтальмологический признак СА – задний эмбриотаксон (кольцевидное помутнение, утолщение и смещение вперед линии Швальбе на латеральной границе радужки), который не влияет на остроту зрения и может быть выявлен у 78-89% пациентов с СА.

Патология костной системы еще один из главных диагностических критериев СА. Самым частым рентгенологическим признаком является расщепление тел позвонков в виде «крыльев бабочки» с преимущественной локализацией в грудном отделе. Данный признак структурно незначимый и не имеет клинической симптоматики. Частота его встречаемость варьируется от 33 до 87%. Другие костные аномалии при СА включают: укорочение дистальных фаланг, низкий рост, слияние соседних позвонков и другие. 

Аномалии почек встречаются у 40-50% пациентов с СА и включают агенезию почки, эктопию почки, расщепление лоханки, удвоение мочеточника, гипоплазию почки, односторонний или двусторонний мультикистоз и дисплазию почек. Стеноз почечной артерии может стать причиной системной гипертензии. Реже встречается почечный канальцевый ацидоз у детей первых лет жизни, неонатальная почечная недостаточность, летальный ювенильный нефрофтиз, тубулоинтерстициальный нефрит. При УЗИ у большинства пациентов выявляются характерные фенотипические изменения почек, такие как повышение эхогенности паренхимы, необычная вытянутая форма почечных пирамид, множественные гиперэхогенные включения и мелкие кисты в пирамидах.

При недостаточности основных клинических признаков или сомнительных результатах выполняется генетическое тестирование с целью выявления патогенных вариантов в генах JAG1 и NOTCH2. 

Диагностика синдрома Алажилля

Клинический диагноз устанавливается на основании наличия как минимум трех из семи основных клинических признаков: 

• синдром холестаза; 

• характерные пороки сердца; 

• лицевой дисморфизм (лицо в виде перевернутого треугольника); 

• офтальмологическая патология (задний эмбриотаксон и др.); 

• патология костной системы (позвонки в виде «крыльев бабочки», клиндактилия и     др.); 

• патология почек 

• сосудистые аномалии. 

   Без заголовка.jpg

Подтверждением диагноза являются результаты молекулярно-генетического исследования, выявляющие патогенные варианты в генах JAG1 или NOTCH2. Подробнее о бесплатной программе молекулярно-генетической диагностики синдрома Алажилля, которая проводится Медико-генетическим научным центром имени академика Н.П. Бочкова, Вы можете ознакомиться по ссылке https://med-gen.ru/spetcialistam/nauchnye-diagnosticheskie-programmy/programma-diagnostiki-sindroma-alazhillia-arteriopechenochnaia-displaziia/ Необходимо учитывать, что у 3.2% пациентов с четким клиническим фенотипом СА отсутствуют патогенные варианты в указанных генах.

План клинико-лабораторной диагностики синдрома Алажилля

1)  Сбор анамнеза: наличие характерных клинических признаков у членов семьи. См. в разделе «Клинические проявления СА».

2)  Физикальный осмотр: наличие лицевого дисморфизма, оценка физического развития, осмотр кожных покровов, наличие кожного зуда, определение размеров печени и селезенки, окраска стула и мочи, аускультация сердца.

3)  Анализ крови биохимический:

●      Маркеры холестаза: увеличение концентрации общего и прямого билирубина, уровня желчных кислот в сыворотке крови, повышение активности ЩФ и ГГТ, повышение концентрации холестерина и триглицеридов.

●      Синдром цитолиза: повышение активности АЛТ и АСТ.

●      Показатели синтетической функции печени: альбумин, холинэстераза, холестерин, фибриноген, ПТИ. Обычно остаются в пределах нормы.

●      Показатели функционального состояния почек: мочевина, креатинин, калий, натрий, кислотно-основное состояние крови и по показаниям другие.

●      Исследование макро/микроэлементов и жирорастворимых витаминов: кальций, фосфор, магний, медь, железо, цинк, витамины А, Е, D и К.

4) УЗИ брюшной полости и почек с допплерографией: как правило выявляются фенотипические изменения почек, такие как повышение эхогенности паренхимы, необычная вытянутая форма почечных пирамид, множественные гиперэхогенные включения и мелкие кисты в пирамидах и неспецифические изменения гепатобилиарной системы различной степени тяжести (гепатомегалия, диффузное повышение эхогенности паренхимы, перипортальный фиброз, спленомегалия без признаков портальной гипертензии).

5)  Эхокардиография с допплерографией с обязательной оценкой периферического отдела легочной артерии.

6) Рентгенологическое исследование позвоночника в прямой проекции (позвонки «крылья бабочки» и другие аномалии).

7)  Офтальмологическое обследование (осмотр в щелевой лампе).

8) Консультация генетика, генетическое обследование (определение патогенных вариантов в генах JAG1 или NOTCH2).

9)  Биопсия печени (наличие гипоплазии желчных протоков).

Программа МГНЦ диагностики синдрома Алажилля (Артериопеченочная дисплазия)

В лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» проводится Программа диагностики синдрома Алажилля (артериопеченочная дисплазия). Основная цель проекта - способствовать повышению качества и доступности комплексной медицинской помощи детям с наследственными заболеваниями, раннему выявлению синдрома Алажилля.

В рамках программы в лаборатории наследственных болезней обмена веществ проводится ДНК-диагностика с целью поиска мутаций в генах JAG1 и NOTCH2 методом высокопроизводительного секвенирования (панель генов «Холестаз»), ассоциированных с наследственными заболеваниями, сопровождающимися холестазом.

Критерии включения в программу

Общие: 

√ Гражданство Российской Федерации

√ Возраст до 18 лет

Клинические и лабораторные:

√ Наличие гистологической картины внутрипеченочной гипоплазии желчных протоков 

√ Клинически установленный диагноз синдрома Алажилля (не менее 3 из 5 основных признаков): 
   • хронический холестаз с высокой ГГТ

   • аномалии сердечно-сосудистой системы (в том числе аномалии легочных артерий)

   • врожденные аномалии позвонков, так называемые «бабочковидные» позвонки, диагностируемые рентгенологически

   • малая аномалия развития глаза – задний эмбриотаксон

   • характерный фенотип (треугольное лицо, выступающий высокий лоб, глубоко посаженные глаза, микрогения)

Материал для анализа

●      Цельная незамороженная кровь с ЭДТА (3-5 мл крови)
Правила забора венозной крови в пробирки с ЭДТА 

●      Или кровь на карточке-фильтре № 903)
Правила получения образцов сухой крови на фильтре  

Необходимые документы

●      направление на генетическое исследование с указанием предполагаемого диагноза, контактами направившего врача с отметкой «Программа диагностики синдрома Алажилля» (артериопеченочная дисплазия) 

●      подписанное информированное добровольное согласие на медико-генетическое консультирование и генетическое обследование 

●      подписанное информированное добровольное согласие на обработку персональных данных 

●      подписанное информированное добровольное согласие на участие в научном исследовании 

●      медицинские документы пациента (краткая выписка с указанием основных клинических симптомов/лабораторных данных, включенных в критерии для участия в программе)

●      заполненная анкета 

Доставка образцов

Отправить образцы по данной программе бесплатно можно, обратившись   по телефону: +7 (800) 511 87 66 (компания Лог Энд Дел) с 9.00 до 18.00 часов, без выходных. Звонок по России бесплатный. Горячая линия предназначена исключительно для медицинских работников.  
Также возможно самостоятельно доставить биоматериал и документы  по адресу: Москва, ул. Москворечье д.1, кабинет 235 (регистратура ФГБНУ «МГНЦ»).

Забор биоматериала (услуга платная) для исследования может быть произведен непосредственно в Медико-генетическом научном центре имени академика Н.П. Бочкова по адресу: г. Москва, ул. Москворечье, д. 1, при наличии вышеупомянутых документов, по предварительной записи (запись по телефону: +7 (495) 111-03-03.)

Подробнее о программе

В рамках программы в лаборатории наследственных болезней обмена веществ проводится ДНК-диагностика с целью поиска мутаций в генах JAG1 и NOTCH2 методом высокопроизводительного секвенирования (панель генов «Холестаз»), ассоциированных с наследственными заболеваниями, сопровождающимися холестазом.

Дополнительная информация

Сроки проведения диагностики – 25-45 рабочих дней.

Результаты анализа будут отправлены на адрес/адреса электронной почты, указанные в информированном согласии. ФГБНУ «МГНЦ» не отправляет заключения по запросу врача или представителя пациента, если пациент или его законный представитель не указал в информированном согласие адрес электронной почты.

Если у вас возникнут вопросы по исследованиям, вы можете задать их, обратившись на почту регистратуры центра registratura@med-gen.ru

Как лечить синдром Алажилля

Лечение синдрома Алажилля направлено на коррекцию симптомов заболевания и поддержание функции вовлеченных систем органов. 

Лечение холестаза включает постоянный прием урсодезоксихолевой кислоты, питание с повышенным содержанием среднецепочечных триглицеридов, высокие дозы жирорастворимых витаминов, макро- и микроэлементов. Холестирамин, налтрексон и рифампицин применяются для коррекции кожного зуда. Однако эффективность этих препаратов ограничена, а профили безопасности, включая гепатотоксичность, в популяции пациентов с СА плохо изучены. В настоящее время в РФ нет лекарственных препаратов, зарегистрированных для лечения СА. 

При тяжелом течении холестаза, неподдающимся коррекции кожным зудом, отставанием в физическом развитии и признаками дефицита жирорастворимых витаминов, значительно нарушающих качество жизни пациента, проводится трансплантация печени (ТП).  Вместе с тем следует помнить о более низких показателях выживаемости пациентов с СА после ТП по сравнению с другими холестатическими заболеваниями печени. Выживаемость в течение года после ТП составляет 87% у детей с СА по сравнению с 96% у пациентов с билиарной атрезией, что обусловлено сопутствующими сердечными, почечными и сосудистыми аномалиями. Важно отметить, что показанием для трансплантации печени у большинства пациентов с СА (67% случаев) чаще является «низкое качество жизни», включающее изнуряющий кожный зуд, выраженную гиперлипидемию, задержку роста, переломы костей и др. Поэтому крайне важным является оптимизация нехирургических методов лечения для поддержания хорошего качества жизни у пациентов с СА. Это особенно важно для пациентов детского возраста. В 2021 году FDA (США) одобрил первый  лекарственный препарат для лечения холестатического зуда у пациентов с СА в возрасте одного и более года – мараликсибат, который является новым и перспективным методом консервативного лечения данного тяжелого заболевания. Мараликсибат ингибирует апикальный натрий-зависимый переносчик желчных кислот (ASBT) в кишечнике, прерывая рециркуляцию желчных кислот в печень, что приводит к снижению уровня желчных кислот в сыворотке крови, уменьшению/купированию кожного зуда и положительно влияет на исходы заболевания. Препарат не зарегистрирован в РФ, а в апреле 2022 года мараликсибат был включен в перечень лекарственных препаратов, медицинских изделий и технических средств реабилитации, закупаемых Фондом «Круг добра» для оказания помощи детям с тяжелыми, жизнеугрожающими и хроническими, в том числе редкими заболеваниями. https://фондкругдобра.рф/перечни/перечень-категорий-детей/


Полезные материалы

«Синдром Алажилля у детей»  Волынец Г.В., Никитин А.В., Скворцова Т.А. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020;65(2):108-116. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-2-108-116 

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Алажилля pdf (0.55 Мб)
Журнал наблюдений ребенка pdf (0.47 Мб)