Помочь Помочь

Тирозинемия 1-го типа

Наследственная тирозинемия 1-го типа

Проект акцентирует внимание на развитии ранней диагностики тирозинемии у детей, что позволяет вовремя оказать пациентам квалифицированную медицинскую помощь и снизить уровень инвалидизации, а это, в свою очередь, увеличивает продолжительность и улучшает качество жизни с этим заболеванием.

В данном разделе вы найдете клинические рекомендации врачей (Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Российское трансплантологическое общество), способы лечения пациентов и другую полезную информацию.

Поскольку клинические проявления тирозинемии 1-го типа схожи с другими заболеваниями, неподготовленным медицинским специалистам зачастую сложно поставить верный диагноз. В силу того, что некоторые болезни встречаются крайне редко и лечащие врачи не всегда имеют практический опыт их лечения, важно подготовить специалистов заранее. Проект направлен на комплексный подход в диагностике, лечении и профилактике наследственных болезней. Важно отметить, что с 2023 года тирозинемия 1-го типа вошла в программу расширенного неонатального скрининга, который проводится всем новорожденным в каждом субъекте Российской Федерации.

Информация, представленная в этом разделе, предназначена для: неонатологов, педиатров, терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, генетиков, неврологов, диетологов и других специалистов. Аналитические и методические материалы, научные статьи, справочные материалы помогут врачам получить актуальную информацию, расширить свои знания и применить их на практике.

В рамках проекта фонд проводит образовательные вебинары и лекции по тактике лечения и коррекции питания пациентов с тирозинемией 1-го типа. Чтобы не пропустить анонсы мероприятий, рекомендуем подписаться на наши новости.

Пособие для пациентов и их родителей
Благотворительный фонд «Жизнь как чудо» совместно с Всероссийским обществом редких (орфанных) заболеваний при экспертной поддержке Захаровой Екатерины Юрьевны д.м.н., заведующей лабораторией наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ «МГНЦ» и ведущих специалистов по заболеванию Тирозинемия 1 типа рады представить вам инструкцию для пациентов и их родителей. Надеемся, что данное пособие будет полезным не только семьям пациентов, но и специалистам здравоохранения.
Наследственная тирозинемия 1-го типа

Тирозинемия — это редкое наследственное заболевание из группы нарушений обмена аминокислот, которое возникает из-за дефицита ферментов, необходимых для биохимических превращений тирозина. Патология проявляется тяжелым поражением печени, нарушениями свертываемости крови, неврологическими осложнениями и задержкой развития. Заболевание впервые описано британским врачом Маргарет Бабер в 1956 году, принадлежит к орфанным болезням. Распространенность заболевания I типа составляет 1 случай на 100-120 тыс. новорожденных, II типа — 1:250000, III тип встречается 1 раз на миллион. Половых различий среди заболевших не выявлено.

Актуальность проблемы в педиатрической практике заключается в том, что тирозинемия не имеет патогномоничных симптомов, часто протекает под разными «масками», что затрудняет постановку диагноза и своевременный подбор лечения.

Возраст начала заболевания колеблется от раннего неонатального периода (в этом случае отмечается наиболее быстрое прогрессирование) до школьного (подросткового) возраста (обычно такой вариант характеризуется медленным прогрессированием поражения печени и почек). До возникновения первых проявлений болезни обычно развитие ребенка соответствует нормальным возрастным показателям.

Генетические аспекты тирозинемии 1-го типа

Тирозинемия относится к наследственным аутосомно-рецессивным заболеваниям. Она обусловлена мутациями генов, которые кодируют определенные ферменты, участвующие в метаболизме аминокислоты. Выделяют 3 генетических варианта тирозинемии, обусловленных мутациями в трех разных генах, при которых нарушается обмен тирозина. К ним относят следующие:

●     FAH-ассоциированная. Изменяется последовательность гена, кодирующего фермент фумарилацетоацетазу, который необходим на финальном этапе превращения тирозина. При этом развивается I тип тирозинемии.

●     TAT-ассоциированная. Нарушается образование энзима тирозин аминотрансферазы, участвующего в первом этапе биохимической реакции. Биаллельные мутации в данном гене вызывают II тип тирозинемии.

●     HPD-ассоциированная. Снижается активность фермента гидроксифенилпируватдиоксигеназы, который катализирует вторую стадию превращений аминокислоты. Мутации этого гена описаны у пациентов с тирозинемией III типа.

Клиническая картина заболевания

Очень важно своевременно диагностировать тирозинемию. Хотя сейчас для тирозинемии проводится ранняя диагностика (заболевание вошло в государственный неонатальный скрининг – массовый скрининг, который проводится всем новорожденным), настороженность специалисту нужно сохранять!

Дело в том, что токсические концентрации веществ нарушенных биохимических реакций могут появляться не сразу, а через две недели, месяц или даже год. Это будет зависеть от активности ферментов и от формы тирозинемии. При острой форме болезнь проявляется в первые шесть месяцев жизни. А при хронической форме это заболевание может манифестировать после года. Самому старшему ребенку, которому был установлен диагноз, было 12 лет!

Диагностика может быть затруднительной из-за неспецифичности клинической картины. Пациенты могут наблюдаться с диагнозами «гепатит неясной этиологии», «рахит», «доброкачественное новообразование печени», «последствия внутриутробной инфекции». А если диагноз не установлен – значит, пациент не получает патогенетической терапии. Существует несколько клинических форм заболеваний.

Острая форма наследственной НТ1 (НТ1А) наиболее опасна для жизни ребенка и зачастую требует госпитализации в отделение интенсивной терапии. Болезнь начинается остро на первых месяцах жизни. У ребенка быстро развиваются симптомы поражения печени: увеличивается ее размер (обычно выше 3-х норм) и ГГТП, часто без гипербилирубинемии, развивается коагулопатия, отмечается значительное повышение уровня АФП (при норме до 60 нг/мл у детей до 5 месяцев жизни цифры могут достигать 1 млн нг/мл). Еще один частый биохимический признак – гипогликемия. Он типичен для младенцев с тяжелым течением заболевания с печеночной недостаточностью. Развиваются диарея, анемия, острый рахит, кровоточивость, нейропатия.

При хронической форме (НТ1В) отмечается другая клиническая картина, болезнь развивается после года, чаще в 3-4 года. НТ1В изначально менее агрессивна, но заболевание неуклонно прогрессирует и может сопровождаться приступами острой метаболической декомпенсации.  При этой форме наблюдаются различной степени выраженности поражения печени, почечная тубулопатия, рахитоподобные изменения скелета, обусловленные гипофосфатемией и гиперфосфатурией, а также кардиомиопатия, неврологические кризы, сходные с порфирическими (болезненные парестезии, артериальная гипертония, тахикардия, паралитическая непроходимость кишечника, иногда прогрессирующие параличи), гипогликемия, связанная с гиперплазией β-клеток поджелудочной железы и гиперсекрецией инсулина. Неврологические кризы обычно длятся 1–7 дней, после чего наступает период восстановления.

У пациентов наблюдается нарушение реабсорбции в почечных канальцах, приводящее к синдрому Фанкони, ацидозу, генерализованной аминоацидурии, витамин D- резистентному гипофосфатемическому рахиту и задержке роста. В этом же возрасте диагностируют цирроз, гепатоспленомегалию, могут быть носовые кровотечения, гипопротеинемические отеки.  НТ1В характеризуется постепенными изменениями печени, приводящими к циррозу и развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Фактически риск развития гепатоцеллюлярной карциномы при этом заболевании считается самым высоким среди всех нарушений обмена веществ.

Подострая и хроническая формы болезни встречаются примерно у 20–25 % больных с дебютом в 4-12 мес., клиническая манифестация которой провоцируется внешними факторами. Такими триггерными факторами являются лихорадка, инфекции, белковая нагрузка, голодание и другие стрессовые состояния. Неврологические симптомы нередко включают гидроцефальную форму черепа, симптом Грефе, задержку моторного и психического развития. Могут наблюдаться неврологические кризы в виде слабости в конечностях, параличей конечностей и диафрагмы и др., которые в ряде случаев служат поводом для ошибочной диагностики миастении гравис. Неврологические изменения могут носить транзиторный характер. Нередко описывают гиперпигментацию кожи.

Следует отметить, что эта классификация довольно условна, поскольку некоторые дети с острой декомпенсацией в течение первого года жизни переживают криз и их форма становится «хронической», а пациенты с «хронической» формой остаются в группе риска по развитию метаболических кризов. При этом возраст дебюта заболевания является важным прогностическим показателем. До появления патогенетического лечения в течение 1-го года около 60 % детей погибали с дебютом заболевания в возрасте до 2 месяцев, 23 % – при дебюте в возрасте от 2 до 6 месяцев, и только 4 % детей – с манифестацией заболевания после 6 месяцев. Следует отметить, что до 4-го дня жизни у доношенных и до 7-го дня жизни у недоношенных новорожденных неонатальный скрининг может быть неэффективным, так как в крови у пациентов с HT1 еще не успевают накопиться высокие концентрации сукцинилацетона.

Диагностика

Диагностика включает специфические биохимические анализы, генетические тесты, инструментальные исследования:

УЗИ (ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек проводят детям для диагностики патологии печени).

Контрольные УЗИ печени и почек должны проводиться каждые шесть месяцев.

Эластометрия (проводят для оценки состояния ткани печени. Это ультразвуковой метод оценки плотности ткани печени. Он позволяет оценить, насколько выражен процесс замещения ткани печени соединительной тканью (фиброз).

МРТ (исследование с применением магнитно-резонансной томографии (МРТ) проводится, если в печени обнаруживаются объемные образования).

Всегда следует иметь диски или снимки предыдущих исследований для сравнительной оценки текущего исследования.

Рентгеноденситометрия (назначают, чтобы исследовать минеральную плотность костной ткани. Исследование проводится у пациентов с рахитоподобными костными деформациями).

Лабораторная диагностика (при подозрении на тирозинемию рекомендовано определение содержания сукцинилацетона в моче и плазме крови)

ДНК - диагностика
Как лечить тирозинемию 1-го типа

Консервативное лечение

Для лечения наследственной тирозинемии 1-го типа рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом «Нитизинон» (NTBC, 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион) в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин.

Доза «Нитизинона» подбирается индивидуально в зависимости от эффективности. При острой форме и тяжелом состоянии она выше, чем при хронической форме тирозинемии.

Хирургическое лечение

При прогредиентном течении патологического процесса в печени рекомендована трансплантация печени.

До появления «Нитизинона» для лечения единственной терапией была трансплантация печени. Сейчас операция применяется редко, если диагноз установлен на поздней стадии или когда пациент не отвечает на терапию «Нитизиноном».


Клинические рекомендации Наследственная тирозинемия 1 типа (2021 год)

Клинические рекомендации «Наследственная тирозинемия 1-го типа». Разработчик клинической рекомендации: Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Российское трансплантологическое общество.


Видеолекции
Наследственная Тирозинемия 1 типа

Статьи по теме

Загрузить еще...