Дефицит лизосомной кислой липазы

ДЛКЛ – генетически обусловленное заболевание, т. е. связано с поломкой гена, который кодирует синтез фермента. Ген представляет собой последовательность ДНК, в которой записана инструкция по «приготовлению» белка (фермента). Гены находятся в хромосомах. У человека 23 пары хромосом, одну из хромосом с соответствующим набором генов он наследует от матери, вторую от отца. Среди хромосом есть две особые хромосомы, которые определяют пол ребенка — у девочек две Х-хромосомы, а у мальчиков одна Х-хромосома и одна У-хромосома. Если происходит поломка (мутация) гена, находящегося именно на этой Х-хромосоме, заболевание будет иметь Х-сцепленный тип наследования. Если ген располагается на любой другой хромосоме, то заболевание может иметь либо аутосомно-доминантное, либо аутосомно-рецессивное наследование.

Ген, который кодирует фермент ЛКЛ, называется LIPA. Он находится на 10 хромосоме.

ДЛКЛ наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что оба родителя являются носителями мутации, но не болеют, т.к. у них есть вторая копия здорового гена. Ребенок с ДЛКЛ наследует одну копию «больного» гена от отца и одну – от матери. Заболевание проявляется только в случае наличия двух копий поврежденного гена. Риск рождения ребенка с ДЛКЛ в данном случае составляет 25%. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. Носитель болезни наследует только одну копию либо от отца, либо от матери. Они не болеют, и никаких признаков болезни у них нет².

Что происходит в организме при дефиците лизосомной кислой липазы?

При дефиците лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) фермент не работает и в клетках накапливаются крупные молекулы эфиров общего холестерина и триглицеридов. В норме при их расщеплении высвобождаются свободный холестерин и жирные кислоты, которые используются для строительства клеток, энергообмена, синтеза гормонов в организме. Так как при ДЛКЛ эти вещества не поступают в кровь, организм запускает механизмы, направленные на компенсацию этого недостатка. Начинается синтез внутреннего общего холестерина и его захват клетками печени. Образуется замкнутый порочный круг. Общего холестерина поступает в клетки все больше и больше, но лизосомы не могут его расщепить до свободного холестерина, необходимого организму.

В то же время перегруженные общим холестерином лизосомы сильно увеличиваются в размерах, повреждая клетки печени. Когда этот процесс захватывает большое количество клеток, они начинают замещаться фиброзной (рубцовой) тканью. Клеток печени, которые выполняют важные функции в организме, становится все меньше и меньше. Со временем печень перестает функционировать и развиваются цирроз и тяжелая печеночная недостаточность.

Циркулирующий в крови общий холестерин откладывается в стенках сосудов и приводит к развитию атеросклероза, что значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта и инсульта)².

Первоначально было описано два отдельных заболевания: болезнь Вольмана (1956) – быстро развивающаяся форма ДЛКЛ с началом в младенческом возрасте, и болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ, 1963) – выявляется в более старшем возрасте и характеризуется более медленным характером прогрессирования. Сейчас они рассматриваются как клинические формы одного заболевания – дефицита лизосомной кислой липазы.

При менее распространенной младенческой форме ДЛКЛ (болезнь Вольмана) липиды накапливаются по всему организму, особенно в печени, в течение первого месяца жизни. Это приводит к появлению таких симптомов как:

• частая рвота
• диарея
• вздутие живота
• стеаторея, маслянистый кашицеобразный стул
• тяжелые нарушения роста и развития
• желтуха

У детей с более поздним началом ДЛКЛ средний возраст появления симптомов составляет 5 лет, но возможна манифестация и в более взрослом возрасте. Первые симптомы могут быть не специфичны:

• боль в животе
• рвота
• маслянистый стул
• задержка роста и развития
• увеличение живота – за счет увеличения печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия)
• носовые кровотечения

При обследовании определяют увеличение уровней печеночных ферментов АЛТ и АСТ, увеличение общего холестерина и триглицеридов и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). На УЗИ определяется увеличение печени и селезенки, на более поздних стадиях признаки фиброза или цирроза печени. При исследовании сосудов могут определяться признаки раннего атеросклероза.^1,2

На основании клинических симптомов врачи могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Диагноз ДЛКЛ подтверждается на основании обнаружения значительного дефицита активности фермента. Активность ЛКЛ оценивается путем определения активности фермента в сухих пятнах крови на фильтрах. Этот способ определения практически однозначно указывает на ДЛКЛ, так как у пациентов активность ЛКЛ снижена в десятки и сотни раз, а иногда, при тяжелых формах, вовсе отсутствует. Неизвестны больше никакие другие состояния, когда активность ЛКЛ настолько низкая. Анализ крови на ЛКЛ может выступать в качестве инструмента в программах скрининга и крупных популяционных исследованиях ДЛКЛ, а также может быть адаптирован для скрининга новорожденных. Если активность фермента снижена, то может быть рекомендована ДНК-диагностика для поиска мутации в гене LIPA. При этом заболевании у пациента выявляют две мутации в гене. Они могут быть в гомозиготном состоянии (то есть две одинаковые мутации) или в компаунд-гетерозиготном состоянии (две разные мутации)^1,2.

У детей и взрослых с ДЛКЛ на протяжении 3 лет после начала симптомов приблизительно в 50% случаев наблюдается прогрессирование в фиброз, цирроз печени с развитием печеночной недостаточности и возникает необходимость в проведении трансплантации (пересадки) печени³.

Начиная с детского возраста могут проявляться нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные ранним атеросклерозом: ишемическая болезнь сердца, инфаркт, инсульт.

При нарушении функции селезенки может наблюдаться анемия, из-за снижения количества тромбоцитов наблюдается повышенная склонность к кровотечениям, есть риск травматического разрыва селезенки.¹

Своевременная диагностика с назначением патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с БНЭХ, предотвращая развитие цирроза печени.

При ДЛКЛ рекомендована низкожировая диета. Ограничение поступающих извне липидов способствует снижению количества циркулирующих в крови общего холестерина и триглицеридов и снижает риск атеросклеротических осложнений (ишемической болезни сердца, инфаркта, инсульта). Однако без проведения заместительной ферментной терапии эффективность диеты будет недостаточной.²

При ДЛКЛ рекомендовано регулярно оценивать следующие показатели состояния организма:

• Проведение общего клинического анализа крови – не реже 1 раза в 6 мес.
• Биохимический анализ крови для оценки функции печени – 1 раз в 3-6 мес.
• Анализ крови на исследование системы свертываемости крови – 1 раз в год.
• УЗИ органов брюшной полости – 1 раз в 6 мес.
• Электрокардиография – 1 раз в 1-2 года.
• Оценка выраженности жировой дистрофии печени методом МРТ или эластографии – 1 раз в год.
• Вес и рост – 1 раз в 6 мес.²

Информация для этого раздела подготовлена и предоставлена компанией «АстраЗенека»

Список источников:

1. Строкова Т.В., Багаева М.Э., Матинян И.А. Дефицит лизосомной кислой липазы. РМЖ. 2017; 19:1346-1351.

2. Клинические рекомендации Другие нарушения накопления липидов (Дефицит лизосомной кислой липазы) Е75.5 2023г. Дата обращения 17.05.2024

3. Burton B. K., Silliman N., Marulkar S. Progression of liver disease in children and adults with lysosomal acid lipase deficiency //Current medical research and opinion. – 2017. – Т. 33. – №. 7. – С. 1211-1214.

Контакты

ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз»
123112, г. Москва, 1-й Красногвардейский проезд, д.21, стр.1., 30 этаж
Тел.: +7 (495) 799-56-99
Факс: +7 (495) 799-56-98
www.astrazeneca.ru