Синдром Криглера-Найяра

Обе формы наследуются по аутосомно-рецессивному типу и вызваны ошибками или нарушениями (мутациями) гена UGT1A1.

Гены кодируют информацию для создания белков, играющих ключевую роль во многих функциях организма. При мутации гена белковый продукт может быть дефектным, неэффективным или отсутствовать. В зависимости от функций конкретного белка это может влиять на различные органы, включая головной мозг.

Ген UGT1A1 содержит инструкции для создания (синтеза) фермента печени, известного как уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза-1 (UGT1A1). Этот фермент необходим для превращения непрямого билирубина в связанный и последующего его выведения из организма.

У родителей детей с синдромом Криглера-Найяра I типа могут наблюдаться незначительные дефекты метаболизма билирубина, однако у них не проявляются никакие клинические признаки этого заболевания, поскольку у них имеется только одна копия измененного гена UGT1A1.

Синдром Криглера-Найяра наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть человек наследует две копии измененного гена, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один измененный, он будет носителем заболевания, но обычно симптомы у него не проявляются. Риск того, что оба родителя-носителя передадут измененный ген и у них родится ребенок с заболеванием, составляет 25% при каждой беременности. Риск того, что ребенок будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мальчиков и девочек.

Родители, являющиеся близкими родственниками (при кровнородственных браках), имеют более высокую вероятность быть носителями одного и того же аномального гена, что увеличивает риск рождения детей с рецессивным генетическим заболеванием в такой супружеской паре.

Симптомы синдрома Криглера-Найяра I типа проявляются вскоре после рождения. У ребенка развивается сильное, стойкое пожелтение кожи, слизистых оболочек и белков глаз (желтуха). Эти симптомы сохраняются после первых трех недель жизни.

В течение первого месяца жизни у младенцев существует риск развития ядерной желтухи, также известной как билирубиновая энцефалопатия. Ядерная желтуха – это потенциально опасное для жизни неврологическое состояние, при котором токсичный билирубин накапливается в головном мозге, вызывая повреждение центральной нервной системы. Ранние признаки ядерной желтухи могут включать в себя вялость (летаргию), рвоту, лихорадку, плохой аппетит, отказ от еды. Другие симптомы, которые могут последовать, включают отсутствие определенных рефлексов (рефлекс Моро); мышечные спазмы от легкой до тяжелой степени, в том числе спазмы, при которых голова и пятки запрокинуты назад, а тело выгибается вперед (опистотонус); неконтролируемые непроизвольные движения мышц и/или повышение мышечного тонуса, когда мышцы постоянно напряжены (спастичность). У младенцев может наблюдаться вялое сосание, пронзительный плач и/или снижение мышечного тонуса (гипотония – аномальная «вялость»).

Ядерная желтуха может привести впоследствии к неуклюжести, трудностям с мелкой моторикой и недоразвитию зубной эмали, в некоторых случаях – к таким осложнениям, как потеря слуха, проблемы с сенсорным восприятием, судороги и непрерывные, непроизвольные, извивающиеся движения (атетоз) рук и ног, лица, шеи, языка.

Ядерная желтуха обычно развивается в раннем младенческом возрасте, однако в некоторых случаях у людей с синдромом Криглера-Найяра I типа такое состояние может развиться и в более позднем возрасте.

Синдром Криглера-Найяра II типа протекает в более легкой форме по сравнению с синдромом I типа. Обычно из симптомов наблюдается только желтуха, которая может усиливаться на фоне болезни, длительного голодания или общей анестезии. Некоторым людям диагноз ставится только во взрослом возрасте. Ядерная желтуха при синдроме Криглера-Найяра II типа встречается редко.

При подозрении на синдром Криглера-Найяра врач рекомендует проведение ребенку следующих исследований:

• физикальный осмотр;

• УЗИ органов брюшной полости и почек;

• клинический и биохимический анализы крови, включая билирубин и его фракции;
• молекулярно-генетическое тестирование (секвенирование гена UGT1A1);
• в некоторых случаях проводят биопсию печени;
• тест с фенобарбиталом для дифференцировки типов: при II типе прием этого препарата значительно снижает уровень билирубина, а при I-ом почти не действует;
• МРТ головного мозга.

Лечение направлено на снижение уровня токсичного билирубина в крови, однако может отличаться в зависимости от типа синдрома. Раннее лечение крайне важно при синдроме Криглера-Найяра I типа для предотвращения развития ядерной желтухи в первые несколько месяцев жизни.

Основным методом лечения синдрома Криглера-Найяра I типа является интенсивная фототерапия. Во время этой процедуры кожа подвергается воздействию интенсивного света (синего и голубого света с определенной длиной волны). Свет превращает токсичный билирубин в безвредный «водорастворимый», который легко выводится с мочой и калом, минуя печень. Это похоже на «химическую фабрику» прямо в коже: специальный свет проникает через кожу, и энергия света меняет форму молекулы непрямого билирубина: она изгибается и становится водорастворимой. Теперь этот измененный билирубин не нужно связывать в печени, и он свободно выводится с желчью и мочой. Воздействие солнечного света на кожу также эффективно снижает уровень билирубина в крови.

При наличии синдрома Криглера-Найяра особое внимание следует уделить своевременному лечению у ребенка инфекций, приступов лихорадки и других заболеваний, так как все это повышает риск развития ядерной желтухи.

Для быстрого снижения уровня билирубина в крови используется плазмаферез. Плазмаферез – это метод механического удаления нежелательных веществ (токсинов, метаболических веществ и компонентов плазмы) из крови. Во время плазмафереза ​​забирается кровь, клетки крови отделяются от плазмы. Затем плазма заменяется другой человеческой плазмой и кровь переливается обратно больному.

В случаях неэффективности консервативных методов лечения синдрома Криглера-Найяра I типа проводится трансплантация печени.

Синдром Криглера-Найяра II типа протекает в более легкой форме и поддается лечению фенобарбиталом, который стимулирует остаточную активность фермента, тем самым снижая уровень билирубина. В некоторых случаях во время эпизода тяжелой гипербилирубинемии людям с синдромом Криглера-Найяра II типа может потребоваться фототерапия. Некоторым людям с синдромом лечение может не потребоваться, но им необходимо регулярное наблюдение.

Людям с синдромом и членам их семей рекомендуется генетическое консультирование. Психосоциальная поддержка всей семьи также имеет важное значение.

Благодарим Смирнову Ольгу Яковлевну, врача-генетика ГКБ имени С.С. Юдина ДЗМ, за помощь в подготовке материала.