Болезнь Ниманна-Пика, типы А, А/В и В (дефицит кислой сфингомиелиназы)

Развитие болезни Ниманна-Пика, типы А, А/В и В связано с мутациями в гене SMPD1, который кодирует фермент кислую сфингомиелиназу. Результатом мутаций в гене SMPD1 является снижение активности фермента, который участвует в расщеплении сложных липидов (от греческого слова «липос» – «жир»). Нерасщепленное жировое вещество под названием сфингомиелин начинает накапливаться в клетках различных органов и тканей, нарушая их работу.

Болезнь Ниманна-Пика, тип А/В – аутосомно-рецессивное заболевание. Это означает, что для развития заболевания ребенок должен получить измененный ген от обоих родителей, которые при этом являются носителями мутаций и клинически здоровы. В настоящее время известно более 300 мутаций гена SMPD1.

Большинство генов существуют парами: один – от матери, другой – от отца. Если один из генов в паре изменен, ребенок становится бессимптомным носителем и может передать этот измененный ген своим детям. Если оба гена в паре изменены, у человека разовьется заболевание. Если поврежденный ген не передался ни от одного из родителей, то такие дети не будут даже носителями, они абсолютно здоровы.

Если же один из родителей является носителем мутации гена болезни Ниманна-Пика, а другой здоров: каждый ребенок будет иметь 50% вероятности быть носителем.

Если оба родителя являются носителями, вероятность рождения ребенка с болезнью Ниманна-Пика при каждой беременности составляет 1 к 4 (то есть 25%).

Если у одного из родителей есть болезнь Ниманна-Пика, а у другого нет, то каждый из детей (100%) будет носителем (человек с одной мутацией гена SMPD1). У носителей болезнь не развивается и симптомы отсутствуют. Однако носители могут передать измененный ген своим детям.

Если у одного из родителей есть болезнь Ниманна-Пика, а другой является носителем, то риск рождения больного ребенка в семье составляет 50% и носителя – 50%. Риск родить больного ребенка повышается в случае близкородственных браков.

Генетическое консультирование поможет оценить эти риски. Поскольку заболевание передается по наследству, знание механизмов наследования имеет важное значение. Генетическое тестирование членов семьи может помочь быстрее поставить диагноз и начать лечение на ранней стадии.

Симптомы болезни могут проявляться у разных детей по-разному. Степень интенсивности клинических проявлений, возраст начала заболевания и его тяжесть варьируют в зависимости от типа болезни.

Вариабельность симптомов может проявляться даже в пределах одной семьи, несущей одинаковые генетические изменения.

Общие клинические проявления заболевания, характерные для трех клинических форм заболевания включают:

• увеличение в размере живота за счет гепатоспленомегалии (одновременное увеличение печени и селезенки)

• спленомегалия (увеличение селезенки)

• гепатомегалия (увеличение печени)

• синяки на коже при порезах, незначительных травмах

• повышенная кровоточивость (чаще носовые кровотечения)

• задержка роста и плохая прибавка массы тела

• «гарголоидность» – огрубление черт лица

• одышка – затрудненное дыхание

• частые респираторные инфекции

• боли в суставах и костях рук и ног

• задержка психомоторного развития, нарушение высших корковых функций (при болезни Ниманна-Пика, типы А и А/В)

• анемия, тромбоцитопения (патологическое состояние, при котором уровень тромбоцитов в крови снижается ниже нормы), лейкопения (патологическое состояние, при котором количество лейкоцитов в крови снижается ниже нормы) в клиническом анализе крови

• рентгенологические признаки интерстициального заболевания легких (хронические заболевания легких, проявляющиеся воспалением и нарушением структуры легочных тканей).

Клинические проявления болезни Ниманна-Пика, тип А

Эта форма является наиболее тяжелой. Первые симптомы появляются рано, в возрасте ребенка до шести месяцев. Симптомы не являются специфичными, поэтому существует риск, что родители и врачи могут не сразу обратить на них внимание. Среди первых проявлений – беспокойство, вялость, трудности вскармливания (частые срыгивания, рвота, иногда поперхивание, плохая прибавка в весе, диарея). Без причины может подняться температура, возникают дыхательные нарушения.

В динамике у ребенка увеличиваются печень и селезенка (развивается спленомегалия или гепатоспленомегалия), которые приводят к появлению «увеличенного в размере живота» и являются одними из наиболее частых проявлений и первых признаков заболевания.

С 6 месяцев присоединяются неврологические нарушения – ребенок теряет приобретенные навыки, интерес к окружающему миру, возможны судороги, нарушения зрения. На любом этапе могут появиться симптомы псевдобульбарного синдрома (неврологический синдром, обусловленный двусторонним нарушением проводящих нервных путей, которые регулируют работу некоторых групп мышц). Основными его проявлениями являются нарушение глотания (поперхивание), нарушение речи; и тогда врач может рекомендовать установку гастростомы для профилактики аспирационной пневмонии. Дети перестают удерживать голову, сидеть и самостоятельно переворачиваться.

При осмотре окулистом часто выявляют симптом «вишневой косточки». При осмотре глазного дна на фоне бледной сетчатки выделяется темно-красная центральная ямка сетчатки, напоминающая вишневую косточку. Этот симптом может сопровождать и другие лизосомные болезни накопления.

При рентгенологическом исследовании легких часто диагностируются множественные очаги инфильтрации (участки уплотнения легочной ткани, вызванные накоплением клеточных элементов и биологических жидкостей, не свойственных для нормальной ткани).

Клинические проявления болезни Ниманна-Пика, тип А/В

Это промежуточная форма заболевания, при которой отмечаются гепатоспленомегалия, поражение легких и медленно прогрессирующие неврологические нарушения, которые у одних могут быть в виде снижения рефлексов, нарушений походки, а у других – приводить к нарушениям интеллекта и двигательных функций. По сравнению с болезнью Ниманна-Пика, тип А, у таких пациентов неврологические симптомы развиваются позже, заболевание прогрессирует более медленно. При данном типе заболевания также может выявляться симптом «вишневой косточки» на глазном дне при осмотре у офтальмолога.

Клинические проявления болезни Ниманна-Пика, тип В

Эта форма заболевания может отличаться широкой вариабельностью возраста начала клинических проявлений, их сочетания и выраженности, даже в пределах одной семьи. Например, могут быть выраженные нарушения функции печени, легких, селезенки. Но также известны случаи, когда практически нет клинических симптомов, за исключением незначительной тромбоцитопении и гепатоспленомегалии.

Наиболее частые симптомы включают спленомегалию и гепатомегалию, анемию и тромбоцитопению. Другие жалобы могут включать одышку, слабость, утомляемость, головные боли, боли в животе, нарушение аппетита, нарушение стула, кровотечения, непропорциональные травме или после хирургических процедур, легкие кровоподтеки из-за тромбоцитопении, задержку роста, боль в суставах и/или конечностях, переломы костей на фоне снижения их минерализации.

Основными методами подтверждения диагноза являются специальные биохимические тесты и молекулярно-генетическая диагностика.

Болезнь Ниманна-Пика диагностируется путем измерения активности фермента кислой сфингомиелиназы в лейкоцитах или в сухих пятнах крови. Для проведения анализа у ребенка берут небольшое количество крови на фильтровальную бумажку.

В некоторых случаях необходимо проведение ДНК-исследований, чтобы подтвердить диагноз на генетическом уровне.

После проведения исследования у пациента тестируют родителей, чтобы доказать, как наследуется мутация. Это называется сегрегационным анализом. Он должен показать, что одна мутация – от матери и еще одна – от отца.

Тестирование других членов семьи необходимо, чтобы выявить носителей болезни, что может быть важно для их дальнейшей жизни. Важно, чтобы все родственники имели возможность провести тестирование и медико-генетическое консультирование и знали о рисках болезни в своей семье. Генетическое консультирование поможет оценить эти риски. Риск родить больного ребенка повышается в случае близкородственных браков.

Поскольку заболевание передается по наследству, знание механизмов наследования имеет важное значение. Генетическое тестирование членов семьи может помочь быстрее поставить диагноз и начать лечение на ранней стадии.

План обследования, который определяет лечащий врач, может включать и другие тесты и исследования в зависимости от состояния пациента. Например, ребенку может быть назначена коагулограмма (набор лабораторных тестов, оценивающих работу системы свертывания крови).

В ряде случаев ребенку могут провести пункцию костного мозга.

Проявления заболевания разнообразны, поэтому за пациентами обычно наблюдает мультидисциплинарная команда врачей, которая включает педиатра, гастроэнтеролога, генетика, пульмонолога, гематолога, офтальмолога, психоневролога, липидолога (кардиолога), психолога и других специалистов по показаниям.

В настоящее время не существует генной терапии, которая решала бы вопрос с причиной возникновения заболевания. Однако с 29 февраля 2024 г. в РФ зарегистрирована патогенетическая ферментная заместительная терапия (ФЗТ) заболевания. Лечение показано только пациентам с болезнью Ниманна-Пика, типы А/В и В. Патогенетическое лечение помогло значимо улучшить прогноз для пациентов, купировать основные клинические проявления заболевания.

Препарат для ФЗТ «Олипудаза альфа» вводится внутривенно капельно 1 раз в 2 недели. Лечение является пожизненным. Пациенты до 19 лет включительно получают терапию бесплатно через благотворительный фонд «Круг Добра» на основании федерального консилиума.

Пациентам с болезнью Ниманна-Пика, тип А предлагаются методы паллиативной помощи, так как препарат для ФЗТ не проникает в головной мозг и не влияет на прогрессирование неврологических симптомов.

В будущем врачи рассчитывают на изобретение генной терапии для лечения этого заболевания.

Заболевание носит прогрессирующий характер, поэтому чем раньше начато лечение, тем лучше.

При развитии тяжелого нарушения функции печени может потребоваться трансплантация печени.

Благодарим Мовсисян Гоар Борисовну, к.м.н., ведущего научного сотрудника лаборатории редких наследственных болезней у детей медико-генетического центра, врача-педиатра, гастроэнтеролога гастроэнтерологического отделения ФГАУ «Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей» Минздрава России, за помощь в подготовке материала.