Помочь Помочь

Синдром Алажилля

Синдром Алажилля – редкое генетическое заболевание, характеризующееся хроническим внутрипеченочным холестазом вследствие аномалии развития желчных протоков в сочетании с поражением сердца, головного мозга, почек, глаз и скелета. Распространенность синдрома Алажилля составляет 1 на 100 000 новорожденных. В основе заболевания лежит мутация в генах JAG1 и NOTCH2.

Поражение печени является доминирующим признаком у большинства пациентов с синдромом Алажилля. Внутрипеченочные желчные протоки остаются недоразвитыми, что затрудняет отток желчи, и она накапливается в клетках печени. Как следствие, происходит поражение печени, нарушение процессов пищеварения и всасывания питательных веществ и витаминов в кишечнике.

Просим вас обратить внимание, что все лечение назначается строго в индивидуальном порядке вашим лечащим врачом. Ниже представлена общая информация.
Дети с синдромом Алажилля
корнеев 2.jpeg

Подопечный БФ «Жизнь как чудо» Иван К. (2019 года рождения)

«О заболевании сына мы узнали на вторые сутки после его рождения. Врачи диагностировали порок сердца. К тому же оказались завышены печеночные показатели», - рассказывает Ирина, мама Вани.

Целый месяц малыш провел в реанимации. К счастью, удалось стабилизировать его состояние. Однако анализы крови так и не пришли в норму. Врачи предположили, что у Вани синдром Алажилля. И именно этот диагноз чуть позже подтвердили специалисты Медико-генетического научного центра.

«Ваню очень мучал кожный зуд, который мешал ему спать, играть и нормально развиваться. Однако в конце 2021 года появился инновационный препарат, специально разработанный для пациентов с нашим заболеванием. Медицина не стоит на месте. Благодаря новой терапии за несколько месяцев состояние моего сына значительно улучшилось, прекратился зуд, наладился сон, улучшилось настроение, моего мальчика ничего не беспокоит. Как же мы об этом мечтали. Я надеюсь, - говорит мама Вани, - что с новой терапией у моего мальчика все будет хорошо и мы со всем справимся».

вика.jpg

Подопечная БФ «Жизнь как чудо» Виктория С. (2013 года рождения)

В три месяца Вике был поставлен точный диагноз: синдром Алажилля, редкое генетическое заболевание печени. В марте 2015-го года Вике была проведена операция по трансплантации печени от родственного донора, которым стала мама девочки. Зачастую обойтись медикаментозной терапией нельзя, и родителям предлагают подумать о трансплантации органа. «Дети умирают, если ничего не сделать. Надо принять тот факт, что родился ребенок с такой проблемой, и надо попробовать все варианты. Трансплантация — это не самое страшное, что можно делать. Смотреть, как твой ребенок желтеет и умирает на твоих глазах, – вот что страшно», – говорит мама Вики, Светлана.

Сейчас Вика чувствует себя хорошо. Ходит в школу и живет полноценной жизнью. К большой радости родителей, дочка проявляет большой интерес к чтению книг. А в свободное время с сестренкой прыгают на батуте, катаются на велосипедах, гуляют с собакой.

«Я всегда была уверена, что у нас все будет хорошо», - слова мамы девочки.


Признаки синдрома Алажилля

Синдром Алажилля включает в себя сочетание не менее трех из пяти основных признаков: патология печени (затруднение оттока желчи), сердечно-сосудистой системы, аномалии позвоночника, дефекты глаз, характерные черепно-лицевые признаки.

Патология печени:
  • холестаз (затрудненный отток желчи из печени);
  • желтуха и гипербилирубинемия (за счет прямого билирубина), вызванная неспособностью печени правильно обработать желчь;
  • малое количество желчных протоков (внутрипеченочная недостаточность желчных протоков), которое обнаруживается при биопсии печени.
Патология сердечно-сосудистой системы:
  • стеноз (сужение) легочной артерии;
  • сердечные шумы;
  • порок сердца (тетрада Фалло, коарктация аорты). Наиболее характерны пороки развития правых отделов сердца.
Скелетные аномалии:
  • бабочковидные позвонки;
  • уменьшение межпозвонкового расстояния;
  • низкий рост.
Аномалии органа зрения:
  • задний эмбриотоксон;
  • аномалия Аксенфельда.
Почечные аномалии:
  • почечный тубулярный ацидоз;
  • структурные аномалии почек.
Характерные черты лица:
  • выдающийся лоб и остроконечный подбородок, придающий лицу вид треугольника;
  • глубоко посаженные глаза;
  • прямой нос.
Причины синдрома Алажилля

Синдром Алажилля в большинстве случаев вызван мутациями в гене, названном JAG1, расположенном в локусе 20 й хромосомы. В 3-5% случаев весь ген отсутствует в одной из копий 20-й хромосомы. В очень небольшом числе случаев, менее 1%, к этому синдрому приводят изменения в другом гене NOTCH2. Около трети детей с синдромом Алажилля наследуют мутацию JAG1 от родителя. У других детей мутация JAG1 появляется впервые (56-70%). На сегодняшний день определены более 430 мутаций JAG1, приводящих к синдрому Алажилля. JAG1 кодирует белок клеточной поверхности, функционирующий в сигнальном пути Notch.

Синдром Алажилля является аутосомно-доминантным заболеванием, это означает, что человек, имеющий мутацию JAG1, может передать ее своему ребенку.

Клинические признаки при наличии мутации JAG1 и NOTCH2 могут сильно различаться. У некоторых людей отмечаются тяжелые формы синдрома Алажилля, сопровождающиеся патологией печени, сердца, почек, в то время как у других проявления незначительны, например, задний эмбриотоксон (аномалия глаз) или характерные черты лица.

Диагностика синдрома Алажилля

Диагноз синдрома Алажилля в значительной степени основан на клинических критериях, описанных выше. В основе диагностики лежит выявление сочетания аномалии развития желчных протоков с как минимум тремя из пяти основных критериев:

  • холестаз;
  • характерные черты лица;
  • вертебральные (позвоночные) аномалии;
  • нарушения со стороны органа зрения;
  • пороки сердца.

Из-за успешной идентификации мутации в JAG1 и NOTCH2, вызывающих синдром Алажилля, диагностические критерии были изменены. В последние годы было принято, что диагноз может быть поставлен человеку, у которого нет всех клинических проявлений синдрома Алажилля, но есть мутация в JAG1 или NOTCH2. Например, считается, что синдром Алажилля может быть диагностирован у одного члена семьи, при отсутствии клинических проявлений, соответствующих критериям заболевания, при выявлении той же мутация в JAG1 или NOTCH2, что и у другого члена семьи с наличием характерных клинических проявлений. Поскольку клинические проявления и тяжесть синдрома Алажилля могут широко варьироваться, часто его бывает трудно диагностировать.

Какие дополнительные обследования необходимо провести при подозрении синдрома Алажилля?

Функция печени

У большинства детей с синдромом Алажилля отмечается наличие патологии печени, степень тяжести может варьироваться, а также изменяться в процессе развития заболевания. У детей в раннем периоде обычно развивается желтуха, что является наиболее распространенным признаком и определяет необходимость обращения к гастроэнтерологу. В ходе исследования проводится оценка характерных признаков, а также дифференциальная диагностика. Многие другие формы внутрипеченочного холестатического синдрома (дефицит α-1 антитрипсина, муковисцидоз, или атрезия желчных протоков) могут проявляться в неонатальном периоде гипербилирубинемией за счет конъюгированного билирубина.

Исследования первой линии включают в себя:

  • физикальное обследование, при котором особое внимание уделяется увеличению размеров печени и/или селезенки, наличию и степени выраженности желтого цвета кожи и глаз (желтуха), кожный зуд, важным является определение цвета кала и мочи
  • клинический, биохимический (общий и прямой билирубин, печеночные трансаминазы, желчные кислоты, щелочная фосфатаза, холестерин, триглицериды, липопротеиды, лактатдегидрогеназа, гамма-глутамилтранспептидаза, жирорастворимые витамины) анализы крови и гемостазиограмма оценивают белково-синтетическую и свертывающую функцию печени
  • УЗИ печени
  • биопсия печени (при атрезии желчных протоков отмечается пролиферация (разрастание) желчных протоков, в то время как при синдроме Алажилля отмечается снижение числа желчных протоков)
Сердечно-сосудистая система

Врожденные пороки сердца присутствуют у 81-100% пациентов с синдромом Алажилля. Наиболее частым пороком развития сердечно-сосудистой системы является периферический стеноз (сужение) или гипоплазия (недоразвитие) легочной артерии. Врожденные пороки правых отделов сердца могут быть единственным проявлением синдрома. Внутрисердечные поражения наблюдаются в 24% случаев. Наиболее частой комплексной аномалией сердца является тетрада Фалло (12%). Другие пороки сердца, которые наблюдаются при синдроме Алажилля, включают (в порядке убывания частоты) дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, аортальный стеноз и коарктацию аорты. Выявление сердечно-сосудистых заболеваний крайне важно, поскольку их наличие и степень тяжести определяет прогноз для пациента.

Исследования первой линии включают в себя:

  • Консультация кардиолога (физикальное исследование сердца)
  • ЭКГ (оценка сердечного ритма)
  • ЭХО-КГ – эхокардиография (определение наличия и анатомии врожденного порока сердца)

В зависимости от результатов обследования кардиолог может назначить дополнительное обследование, назначить специфическую терапию и определить план наблюдения пациента.

Патология почек

Аномалии почек, хотя и клинически различные, зарегистрированы у 23-74% пациентов с синдромом Алажилля. К ним относятся единственная почка, эктопия почек, расщепление таза и удвоение мочеточников, уменьшение почек, а также односторонний и двусторонний поликистоз почек и дисплазия почек. Кроме того, описаны почечный тубулярный ацидоз в младенчестве и неонатальная почечная недостаточность.

Исследования первой линии включают в себя:

  • Консультация нефролога
  • Биохимическая оценка функции почек (мочевина, креатинин)
  • УЗИ почек (выявление структурных аномалий развития)
Исследование центральной нервной системы

Внутричерепное кровотечение признается всё более значимой причиной заболеваемости при синдроме Алажилля. Оно возникает с частотой более 16% из-за патологии свертывающей системы печени.

  • Консультация невролога (оценка неврологического статуса)
  • Нейросонография является важным исследованием у детей первого года жизни (до момента закрытия родничков)
Патология органа зрения

У многих детей с синдромом Алажилля отмечаются аномалии развития органа зрения. Наиболее распространен задний эмбриотоксон, это дополнительная круговая линия на поверхности глаза, которая не приводит к каким-либо нарушениям зрения. У некоторых детей с синдромом Алажилля присутствуют пигментные изменения сетчатки (тонкий слой фоторецепторов, выстилающих внутреннюю стенку глаза).

Консультация офтальмолога (в ходе обследования врач исследует глаза вашего ребенка с целью выявления заднего эмбриотоксона и других аномалий).

Аномалии опорно-двигательного аппарата

Рентгеногафия позвоночника помогает обнаружить бабочковидные позвонки, что является наиболее распространенной скелетной деформацией при синдроме Алажилля. Как правило, бабочковидные позвонки не приводят к развитию каких-либо клинических симптомов, но являются важным признаком при постановке диагноза.

Генетическая диагностика

При подозрении у ребенка синдрома Алажилля необходимо провести консультацию у генетика. Генетик проводит оценку совокупности диагностических критериев, а также семейного анамнеза. На основании полученной информации проводится генетическое тестирование ребенка и родителей. После получения результата определяется вероятность того, что будущие дети в семье могут родиться с синдромом Алажилля.

Проблемы роста и питания при синдроме Алажилля

У детей с синдромом Алажилля частым признаком является низкорослость, задержка полового созревания и недоедание. Дети с синдромом Алажилля имеют больший недостаток роста, чем дети с другими хроническими заболеваниями печени, такими как атрезия желчных путей. Основным фактором является недостаточное усвоение питательных веществ из-за нарушения всасывания в кишечнике, поэтому при синдроме Алажилля проявляется сильная степень хронического истощения. Ограниченная прибавка в росте возникает, даже если белковая и энергетическая недостаточность не является очевидной.

Правильное питание для детей с синдромом Алажилля необходимо для предотвращения и лечения низкорослости, а также для предотвращения и лечения дефицита питания. Дети с данным заболеванием должны наблюдаться врачом-диетологом с целью оценки их роста и состояния питания, а также для получения индивидуальных рекомендаций по диете. В тех случаях, когда ребенок не может соблюдать диету из-за проблем со вскармливанием, может потребоваться назогастральный зонд (трубка, установленная через пищевод) или гастростома (трубка, установленная непосредственно в желудок через отверстие в животе) для улучшения питания и роста. Также низкий рост пациентов может быть связан, в частности, с аномалиями длинных костей и позвоночника. У детей с синдромом Алажилля, которые перенесли трансплантацию печени, «догоняющий» рост не так выражен, как у детей с другими заболеваниями печени, что может свидетельствовать о том, что низкий рост обусловлен первичным дефектом гена JAG.1. В отличие от других педиатрических заболеваний печени, при синдроме Алажилля нарушения роста могут затронуть системы органов, например, почки или сердце.

У детей с синдромом Алажилля важным является поддержание достаточного калоража пищи, а также уровня витаминов и микроэлементов в крови.

- Для определения эффективности питания полезны пищевые дневники и оценка калорийности пищи.

- При каждом профилактическом осмотре ребенка, необходимо измерять его рост и вес и сопоставлять их со стандартными кривыми.

Диета для детей с синдромом Алажилля.

Дети с синдромом Алажилля должны соблюдать высококалорийную диету из-за задержки роста и снижения способности абсорбировать жир. Ребенок может выделять до 50% употребленного жира с калом. В этом случае врач может назначить пищевую добавку, содержащую триглицериды средней цепи, которые лучше всего усваиваются у детей с данным заболеванием.

Некоторые родители говорят, что из-за употребления продуктов с высоким содержанием жиров у ребенка появляется рыхлый маслянистый стул. Однако не следует снижать потребление жира у детей с синдромом Алажилля, поскольку жиры являются наиболее концентрированным источником калорий. В тех случаях, когда потребление жиров следует ограничить из-за плохой переносимости, также важно обеспечить потребление необходимых калорий за счет углеводов.

Витаминные добавки для детей с синдромом Алажилля

Большинство детей с синдромом Алажилля должны принимать витаминные добавки. Из-за нарушения усвоения жиров у таких детей может развиться дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, E и K). Необходимо восполнить этот дефицит за счет биологически активных добавок. Также может потребоваться дополнительная дотация кальция и цинка.

Необходимо регулярно проводить контроль уровня витаминов в крови и корректировать их прием соответствующим образом. Обязательно поговорите с врачом вашего ребенка о том, какие витаминные добавки могут понадобиться. Кроме назначенных, не рекомендовано давать ребенку дополнительные витаминные добавки без предварительной консультации с врачом, поскольку их избыточное потребление может оказывать токсичное воздействие на печень (витамин А).

Как лечить синдром Алажилля?

Просим вас обратить внимание, что все лечение назначается строго в индивидуальном порядке вашим лечащим врачом.

У больных с синдромом Алажилля прогноз для жизни, как правило, является благоприятным. Лечение синдрома направлено на защиту печени, стимуляцию оттока желчи из печени, поддержание нормального роста и развития ребенка и устранение часто возникающего дефицита питательных веществ.

- Поскольку отток желчи от печени в кишечник замедлен, назначаются препараты, стимулирующие его (урсодезоксихолевая кислота). Благодаря использованию таких препаратов можно снизить степень желтухи и кожного зуда.

- Терапия антигистаминными препаратами может несколько облегчить зуд, но многие пациенты нуждаются в дополнительной терапии такими препаратами, как рифампицин или налтрексон.

- Для улучшения функции печени назначают гепатопротекторы.

- Недостаточное поступление желчи в кишечник приводит к плохому усвоению пищевых жиров. Лучше всего усваиваются смеси для младенцев, содержащие высокие уровни триглицеридов со средней длиной цепи (MCT).

- Проблемы с перевариванием и всасыванием жиров могут привести к дефициту жирорастворимых витаминов (A, D, E и K). Дефицит этих витаминов можно определить с помощью анализа крови и обычно можно корригировать дополнительной дотацией витаминных добавок.

- Симптоматическая терапия при врожденных пороках сердца, патологии почек, центральной нервной системы.

- Трансплантация печени показана при нарушении синтетической функции печени, неустранимой портальной гипертензии, переломах костей, тяжелом зуде, ксантомах, а также задержке роста. Трансплантация становится необходимой для 15-20% пациентов с печеночными проявлениями в младенчестве. Посттрансплантационная выживаемость составляет от 79 до 100%.