Болезнь Вильсона-Коновалова

Симптомы патологии печени при болезни Вильсона у детей разнообразны и имеют тенденцию к более раннему началу, чем неврологические признаки. Дебютировать болезнь Вильсона может в виде острого фульминантного гепатита с коагулопатией, энцефалопатией, Кумбс-негативной гемолитической анемией, печеночно-клеточной и почечной недостаточностью и выявлением значительного превышения уровня меди в сыворотке крови и моче.

Характерная черта хронического гепатита при болезни Вильсона – умеренное повышение биохимических маркеров цитолиза, холестаза и билирубинового обмена с выраженными структурными изменениями печеночной паренхимы при морфологическом исследовании биоптатов печени. Болезнь Вильсона может клинически протекать по типу аутоиммунного гепатита с повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов и неспецифических аутоантител. Поэтому необходимо исключать болезнь Вильсона и у больных с аутоиммунным гепатитом при неэффективной кортикостероидной терапии.

Морфологические изменения печени при болезни Вильсона не являются патогномоничными и включают в себя на ранних стадиях признаки жировой инфильтрации гепатоцитов (крупнокапельной и мелкокапельной), гликогеновой дегенерации ядер и фокальный гепатоцеллюлярный некроз, а также преобладание минимальной и низкой степени активности воспалительного процесса в сочетании с высокой долей выраженных фибротических изменений. Предполагается, что жировая дегенерация гепатоцитов при болезни Вильсона связана с оксидативным повреждением митохондрий и с последующим нарушением метаболизма липидов, а воспалительные проявления – с перекисным окислением липидов, генерацией свободных радикалов и истощением запасов глутатиона в результате накопления избытка меди в гепатоцитах.

Различают печеночный и неврологический дебют болезни Вильсона, но не формы, как ошибочно можно думать, поскольку заболевание носит системный характер. У детей заболевание чаще манифестирует с печеночных проявлений. Тем не менее выделяют несколько клинических неврологических форм, описанных в 1960 году в монографиях отечественным неврологом Академиком АМН СССР Николаем Васильевичем Коноваловым:

• Ранняя (ригидно-аритмо-гиперкинетическая форма) – проявляется в детском возрасте (7-17 лет) экстрапирамидными гиперкинезами, чаще торсионно-дистонического характера. Характерна мышечная ригидность, контрактуры, замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения, дизартрия, дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные и висцеральные расстройства, умеренное снижение интеллекта. Без лечения заболевание длится в среднем 2-3 года и заканчивается летально.
• Дрожательно-ригидная – возникает в возрасте от 15 до 25 лет, встречается чаще других форм. Характерно одновременное развитие ригидности и ритмичного дрожания (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда выявляются атетоидные хореиформные насильственные движения, дисфагия и дизартрия. Без лечения заболевание в течение 5-6 лет заканчивается летально.
• Дрожательная – отличается поздним началом (в среднем дебютирует в 20-30 лет) и наиболее доброкачественным (10-15 лет) течением. Известны случаи дебюта заболевания в 40-50 лет. Основной клинический симптом – дрожание, висцеральные проявления выражены меньше. Ригидность появляется лишь в конце болезни, может наблюдаться гипотония мышц, амимия, медленная монотонная речь, тяжелые изменения психики, аффективные вспышки, эпилептиформные припадки.
• Экстрапирамидно-корковая – характеризуется присоединением остро развивающихся пирамидных парезов и эпилептических пароксизмов, чаще очагового характера. Быстро прогрессируют психические нарушения, тяжелое слабоумие, обширные размягчения в коре больших полушарий. Длится в среднем 6-8 лет и заканчивается летально.
  
  

Эпидемиология и Патогенез

Частота встречаемости болезни Вильсона в популяции колеблется от 1:30000 до 1:100000 с частотой гетерозиготного носительства патологического аллеля 1:90.

Ген АТР7В локализован на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1), состоит из 21 экзона. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В настоящее время известно более 1000 вариантов гена АТР7В, из которых более 900 идентифицированы как патогенные. Наиболее распространенной мутацией в гене АТР7В среди европеоидной расы является мутация 3207C>A (H1069Q) в экзоне 14. Частота встречаемости мутации Н1069Q в российской популяции составляет 30,5%. Заболевание развивается при наличии гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций гена АТР7В.

Ген ATP7B экспрессируется в основном в печени и кодирует медьтранспортирующую АТФ-азу (АТФ-аза 7В, АТФ-аза 2, АТФ-аза Р-типа). Мутации в гене приводят к снижению активности АТФ-азы, при этом нарушается встраивание меди в церулоплазмин, и в результате снижается экскреция меди с желчью. При этом экскретируется и циркулирует апоцерулоплазмин (ненагруженный медью, срок полувыведения которого сокращается вдвое, что и объясняет гипоцерулоплазминемию), а медь накапливается в различных органах и тканях, преимущественно в печени, головном мозге, роговице глаза, почках, обеспечивая полиморфизм клинических появлений болезни Вильсона. Вся циркулирующая в сыворотке крови медь связана церулоплазмином, а парадокс болезни Вильсона, при котором отмечается низкий уровень меди в сыворотке крови при перегрузке тканей, объясняется низким уровнем церулоплазмина. При тяжелых формах болезни Вильсона, протекающих с цитолизом, повышение концентрации меди до нормы и выше связано с распадом перегруженных медью гепатоцитов. Свободная, не связанная церулоплазмином, медь крайне токсична и провоцирует гемолитические кризы.

В организм медь поступает в основном с пищей. Наиболее богаты медью следующие продукты: печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи.

Суточная потребность – 2-4 мг меди в сутки. Верхний допустимый уровень потребления меди – 5 мг (данные Госсанэпиднадзора России). Дефицит меди в организме может развиваться при недостаточном поступлении этого элемента (1 мг в сутки и менее), а порог токсичности для человека равен 200 мг в сутки. Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы генерацией свободных радикалов, которые истощают клеточные запасы глутатиона и токоферола, окисляют липиды, ферменты и белки цитоскелета.

В 2018 году опубликованы дополненные клинические рекомендации по диагностике болезни Вильсона у детей (Wilson’s Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018).

Диагностические рекомендации

• Подозрение на болезнь Вильсона должно быть у каждого пациента с криптогенным гепатитом (гепатитом неясной этиологии) и/или неврологической или психиатрической симптоматикой
• Исследование в щелевой лампе на предмет колец Кайзера-Флейшера должно проводиться опытным специалистом
• Отсутствие колец не исключает диагноз «болезнь Вильсона» даже у пациентов с преобладанием неврологической симптоматики
• МРТ головного мозга – предпочтительный метод исследования до начала терапии
• Низкий уровень церулоплазмина – характерный симптом болезни Вильсона, но требует дальнейшего обследования
• Нормальный уровень церулоплазмина не исключает болезнь Вильсона
• Базальная экскреция меди с мочой выше >1.6 мкмоль характерна для пациентов, имеющих клинические проявления болезни Вильсона
• У детей с гепатитом минимальной активности суточная базальная экскреция может быть повышена незначительно или быть нормальной
• Печеночный индекс (содержание меди в печени) >4 мкмоль/г сухого веса (>250 мкг/г) предоставляет важный аргумент в пользу диагноза, и анализ следует проводить в случаях, когда клинический диагноз не является однозначным, а также у более молодых пациентов
• У пациентов до назначения лечения нормальное содержание меди в печени (<0,64-0,8 мкмоль/г сухого веса или <40-50 мкг/г сухого веса) почти всегда исключает диагноз «болезнь Вильсона»
• Секвенирование гена ATP7B становится обязательным в сомнительных случаях. Биоптаты печени требуют гистохимических методов окраски (родамин, рубеановая кислота, орсеин, метод Тиммса с серой), однако все они имеют низкую диагностическую ценность. Золотой стандарт – количественное исследование меди в биоптатах печени, выполненное методом плазменной хроматографии.
  
  

Поскольку экскреция меди с мочой может увеличиваться при различных заболеваниях печени с диагностической целью в педиатрической практике проводится провокационная проба с пеницилламином. Проба заключается в приеме пеницилламина в дозе 20 мг/кг в сутки в два приема с интервалом 12 часов. Если данные по определению суточной экскреции меди с мочой неубедительны, десятикратное и более повышение меди в моче после провокационной пробы с хелатором позволяет с большей уверенностью говорить о болезни Вильсона. 
Биоптаты печени требуют гистохимических методов окраски (родамин, рубеановая кислота, орсеин, метод Тиммса с серой), однако все они имеют низкую диагностическую ценность. Золотой стандарт – количественное исследование меди в биоптатах печени, выполненное методом плазменной хроматографии.

Просим вас обратить внимание, что все лечение назначается строго в индивидуальном порядке вашим лечащим врачом.

Суть лечения болезни Вильсона сводится, с одной стороны, к предотвращению накопления меди, а с другой стороны, к выведению избытка меди в организме с помощью хелаторов.

Лечение следует начинать с диеты, которая уменьшает поступление меди в организм. Ограничиваются продукты с высоким содержанием меди, такие как печень, креветки, орехи, шоколад, грибы. Как минимум в течение первого года лечения используется свободная от меди вода, при необходимости устанавливаются очистительные фильтры для контроля уровня содержания меди в водопроводной воде, так как при ее доставке могут использоваться медные трубы. Запрещается использовать медную посуду для приготовления пищи и еды. Необходимо избегать витаминных и минеральных препаратов, содержащих медь. Диетические рекомендации приводят к замедлению прогрессирования заболевания, однако не могут использоваться как единственная линия терапии.

В настоящее время используются различные препараты для лечения болезни Вильсона, имеющие различные формулу и механизм действия. Терапия, как правило, комплексная и назначается врачом, обладающим опытом лечения этого заболевания с учетом индивидуальных особенностей пациента.

D-пеницилламин (Купренил) (код ATX: M01CC01) является препаратом выбора при лечении болезни Вильсона. D-пеницилламин представляет собой производное пенициллина, молекула которого содержит свободную сульфидрильную группу, с помощью которой осуществляется хелаторная активность данного препарата. Назначается за 1 час или через 2 часа после приема пищи, так как еда снижает кишечную абсорбцию препарата. Доза препарата подбирается индивидуально, лечащим врачом, имеющим опыт лечения пациентов с болезнью Вильсона. Начальные дозы обычно при терапии составляют 250-500 мг/сут. с постепенным (каждые 4-7 дней) увеличением на 250 мг до лечебной дозировки 1000-1500 мг/сут., которая дается в 2-4 приема. Для детей терапевтическая дозировка D-пеницилламина составляет 20 мг/кг в сутки. Коррекция дозы препарата производится по мере снижения уровня экскреции меди с мочой.

Побочные эффекты на терапию D-пеницилламином развиваются в 30% наблюдений. У больных со смешанной (неврологической) формой болезни Вильсона в 30% случаев отмечается ухудшение неврологической симптоматики, что связано с индуцированной высокой мобилизацией меди из печени и отложением ее в базальных ядрах головного мозга, что провоцирует или усиливает неврологическую симптоматику. Около 25-30% пациентов с болезнью Вильсона на фоне терапии развивают острую аллергическую реакцию в виде сыпи, лихорадки, крапивницы. Возможно развитие подострой токсической реакции.

При применении D-пеницилламина развивается недостаточность пиридоксина, что требует назначения витамина В6 (пиридоксин) в дозе 25-50 мг/сут. При развитии побочных действий D-пеницилламина назначается другое альтернативное лечение.

Цинк подавляет всасывание меди в кишечнике и применяется как альтернативное лечение при болезни Вильсона. Препараты цинка (сульфат, окись, ацетат цинка) (код АТХ: А12СВ) индуцируют металлотионеины энтероцитов, обладающих высоким сродством к меди, что приводит к захвату меди из пищи металлотионеинами, связыванию в эпителии кишечника и препятствию абсорбции металла в системный кровоток с выделением избытка меди с калом. Препараты цинка менее токсичны, чем хелаторы. Цинк блокирует всасывание меди в кишечнике, индуцируя синтез металлотионеина в клетках слизистой оболочки.

Рекомендуемая доза ацетата цинка составляет от 75 до 150 мг/день для взрослых (старше 16 лет) и от 50 до 75 мг/день для детей и должна вводиться дважды (50 мг/день) или трижды в день. Его следует вводить за 1 час до или через 2 часа после еды, потому что некоторые элементы в пище, такие как клетчатка и казеин, ингибируют абсорбцию ацетата цинка. Ацетат цинка не имеет серьезных побочных эффектов.

Кроме того, терапевтический эффект ацетата цинка при повреждении печени из-за болезни Вильсона относительно высок. Таким образом, ацетат цинка рекомендуют в качестве препарата первого выбора для пациентов с болезнью Вильсона от легкой до умеренной степени тяжести, но он может повышать уровень трансаминаз, не вызывая симптомов, связанных с компенсированным циррозом.

Кроме того, для лечения болезни Вильсона используются Триентин (триэтилентетрамин). Триентин также следует принимать за 1 час до или через 2-3 часа после еды.

Дети младше 12 лет: 500–750 мг/сут. в 2-4 приема, максимальная доза 1,5 г/сут.

Дети старше 12 лет и взрослые: 750–1 250 мг/сут в 2-4 приема; максимальная доза 2 г/сут.

Комбинированная терапия
Комбинированная терапия хелатирующим медь агентом и цинком имеет сильный эффект выведения меди.

Тетратиомолибдат аммония обещает быть более эффективным, но пока не прошел клинические исследования.

Рекомендации по лечению (Wilson’s Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018):

• Первоначальное лечение пациентов, имеющих проявления болезни Вильсона, должно включать хелатирующий агент (D-пеницилламин или триентин).
• Цинк может использоваться в качестве терапии первой линии у пациентов с неврологической симптоматикой
• Лечение бессимптомных пациентов или пациентов с неврологическими проявлениями может включать хелаторы и/или цинк
• Лечение продолжается всю жизнь и его нельзя прекращать, если не проводится трансплантация печени
• Если используется цинк, требуется тщательный мониторинг трансаминаз с переходом на хелаторы в случае нарастания цитолиза
• Пациентам следует избегать приема пищи и воды с высоким содержанием меди, особенно в течение года лечения
• Пациентам с острой печеночной недостаточностью показана трансплантация печени, когда King’s шкала (прогностический индекс болезни Вильсона) 11 или выше
• Пациентов с декомпенсированным циррозом печени, не отвечающих на хелатирование, следует направить на трансплантацию печени
• Лечение болезни Вильсона следует продолжить и во время беременности, но рекомендуется снижение дозы D-пеницилламина и триентина
• Поддерживающее лечение пациентов без клинических симптомов или пациентов с неврологическими проявлениями проводится хелаторами или цинком
• Контроль суточной экскреции меди проводится после двухдневного перерыва в хелаторах не реже одного раза в год
• Расчетная концентрация меди в сыворотке, не связанная с церулоплазмином, может быть другим полезным параметром для контроля терапии

Трансплантация печени при болезни Вильсона выполняется по следующим показаниям:

• развитие фульминантной печеночной недостаточности;
• неэффективность терапии хелаторами меди в течение нескольких месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени;
• возникновение тяжелой прогрессирующей печеночной недостаточности при самостоятельном прекращении лечения, прогрессирующих и необратимых неврологических нарушениях.

Выживаемость пациентов в течение года после ургентной трансплантации по поводу фульминантной печеночной недостаточности при болезни Вильсона достигает 70%, при отсутствии трансплантации выживаемость крайне низкая. Выживаемость пациентов со смешанной формой болезни Вильсона после проведения трансплантации печени ниже по сравнению с таковой при печеночной форме. Трансплантация печени приводит к нормализации обмена меди, повышению уровня церулоплазмина в первые месяцы после операции, снижению экскреции меди с мочой после трансплантации с полной нормализацией данных показателей к 6-9 месяцу послеоперационного периода, исчезновению колец Кайзера-Флейшера у большинства пациентов.

Неврологическая симптоматика резко ограничивает возможности хелаторной терапии и эффективность трансплантации печени, поскольку повреждение ядер головного мозга и коры необратимо, так как хелаторы не протекают через ГЭБ.