Синдром Алажилля

Синдром Алажилля включает в себя сочетание не менее трех из пяти основных признаков: патология печени (затруднение оттока желчи), сердечно-сосудистой системы, аномалии позвоночника, дефекты глаз, характерные черепно-лицевые признаки.

• холестаз (затрудненный отток желчи из печени);
• желтуха и гипербилирубинемия (за счет прямого билирубина), вызванная неспособностью печени правильно обработать желчь;
• малое количество желчных протоков (внутрипеченочная недостаточность желчных протоков), которое обнаруживается при биопсии печени.

• стеноз (сужение) легочной артерии;
• сердечные шумы;
• порок сердца (тетрада Фалло, коарктация аорты). Наиболее характерны пороки развития правых отделов сердца.

• бабочковидные позвонки;
• уменьшение межпозвонкового расстояния;
• низкий рост.

• задний эмбриотоксон;
• аномалия Аксенфельда.

• почечный тубулярный ацидоз;
• структурные аномалии почек.

• выдающийся лоб и остроконечный подбородок, придающий лицу вид треугольника;
• глубоко посаженные глаза;
• прямой нос.

Синдром Алажилля в большинстве случаев вызван мутациями в гене, названном JAG1, расположенном в локусе 20 й хромосомы. В 3-5% случаев весь ген отсутствует в одной из копий 20-й хромосомы. В очень небольшом числе случаев, менее 1%, к этому синдрому приводят изменения в другом гене NOTCH2. Около трети детей с синдромом Алажилля наследуют мутацию JAG1 от родителя. У других детей мутация JAG1 появляется впервые (56-70%). На сегодняшний день определены более 430 мутаций JAG1, приводящих к синдрому Алажилля. JAG1 кодирует белок клеточной поверхности, функционирующий в сигнальном пути Notch.

Синдром Алажилля является аутосомно-доминантным заболеванием, это означает, что человек, имеющий мутацию JAG1, может передать ее своему ребенку.

Клинические признаки при наличии мутации JAG1 и NOTCH2 могут сильно различаться. У некоторых людей отмечаются тяжелые формы синдрома Алажилля, сопровождающиеся патологией печени, сердца, почек, в то время как у других проявления незначительны, например, задний эмбриотоксон (аномалия глаз) или характерные черты лица.

Диагноз синдрома Алажилля в значительной степени основан на клинических критериях, описанных выше. В основе диагностики лежит выявление сочетания аномалии развития желчных протоков с как минимум тремя из пяти основных критериев:

• холестаз;
• характерные черты лица;
• вертебральные (позвоночные) аномалии;
• нарушения со стороны органа зрения;
• пороки сердца.

Из-за успешной идентификации мутации в JAG1 и NOTCH2, вызывающих синдром Алажилля, диагностические критерии были изменены. В последние годы было принято, что диагноз может быть поставлен человеку, у которого нет всех клинических проявлений синдрома Алажилля, но есть мутация в JAG1 или NOTCH2. Например, считается, что синдром Алажилля может быть диагностирован у одного члена семьи, при отсутствии клинических проявлений, соответствующих критериям заболевания, при выявлении той же мутация в JAG1 или NOTCH2, что и у другого члена семьи с наличием характерных клинических проявлений. Поскольку клинические проявления и тяжесть синдрома Алажилля могут широко варьироваться, часто его бывает трудно диагностировать.

Какие дополнительные обследования необходимо провести при подозрении синдрома Алажилля?

У большинства детей с синдромом Алажилля отмечается наличие патологии печени, степень тяжести может варьироваться, а также изменяться в процессе развития заболевания. У детей в раннем периоде обычно развивается желтуха, что является наиболее распространенным признаком и определяет необходимость обращения к гастроэнтерологу. В ходе исследования проводится оценка характерных признаков, а также дифференциальная диагностика. Многие другие формы внутрипеченочного холестатического синдрома (дефицит α-1 антитрипсина, муковисцидоз, или атрезия желчных протоков) могут проявляться в неонатальном периоде гипербилирубинемией за счет конъюгированного билирубина.

Исследования первой линии включают в себя:

• физикальное обследование, при котором особое внимание уделяется увеличению размеров печени и/или селезенки, наличию и степени выраженности желтого цвета кожи и глаз (желтуха), кожный зуд, важным является определение цвета кала и мочи
• клинический, биохимический (общий и прямой билирубин, печеночные трансаминазы, желчные кислоты, щелочная фосфатаза, холестерин, триглицериды, липопротеиды, лактатдегидрогеназа, гамма-глутамилтранспептидаза, жирорастворимые витамины) анализы крови и гемостазиограмма оценивают белково-синтетическую и свертывающую функцию печени
• УЗИ печени
• биопсия печени (при атрезии желчных протоков отмечается пролиферация (разрастание) желчных протоков, в то время как при синдроме Алажилля отмечается снижение числа желчных протоков)

Врожденные пороки сердца присутствуют у 81-100% пациентов с синдромом Алажилля. Наиболее частым пороком развития сердечно-сосудистой системы является периферический стеноз (сужение) или гипоплазия (недоразвитие) легочной артерии. Врожденные пороки правых отделов сердца могут быть единственным проявлением синдрома. Внутрисердечные поражения наблюдаются в 24% случаев. Наиболее частой комплексной аномалией сердца является тетрада Фалло (12%). Другие пороки сердца, которые наблюдаются при синдроме Алажилля, включают (в порядке убывания частоты) дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, аортальный стеноз и коарктацию аорты. Выявление сердечно-сосудистых заболеваний крайне важно, поскольку их наличие и степень тяжести определяет прогноз для пациента.

Исследования первой линии включают в себя:

• Консультация кардиолога (физикальное исследование сердца)
• ЭКГ (оценка сердечного ритма)
• ЭХО-КГ – эхокардиография (определение наличия и анатомии врожденного порока сердца)

В зависимости от результатов обследования кардиолог может назначить дополнительное обследование, назначить специфическую терапию и определить план наблюдения пациента.

Аномалии почек, хотя и клинически различные, зарегистрированы у 23-74% пациентов с синдромом Алажилля. К ним относятся единственная почка, эктопия почек, расщепление таза и удвоение мочеточников, уменьшение почек, а также односторонний и двусторонний поликистоз почек и дисплазия почек. Кроме того, описаны почечный тубулярный ацидоз в младенчестве и неонатальная почечная недостаточность.

Исследования первой линии включают в себя:

• Консультация нефролога
• Биохимическая оценка функции почек (мочевина, креатинин)
• УЗИ почек (выявление структурных аномалий развития)

Внутричерепное кровотечение признается всё более значимой причиной заболеваемости при синдроме Алажилля. Оно возникает с частотой более 16% из-за патологии свертывающей системы печени.

• Консультация невролога (оценка неврологического статуса)
• Нейросонография является важным исследованием у детей первого года жизни (до момента закрытия родничков)

У многих детей с синдромом Алажилля отмечаются аномалии развития органа зрения. Наиболее распространен задний эмбриотоксон, это дополнительная круговая линия на поверхности глаза, которая не приводит к каким-либо нарушениям зрения. У некоторых детей с синдромом Алажилля присутствуют пигментные изменения сетчатки (тонкий слой фоторецепторов, выстилающих внутреннюю стенку глаза).

Консультация офтальмолога (в ходе обследования врач исследует глаза вашего ребенка с целью выявления заднего эмбриотоксона и других аномалий).

Рентгеногафия позвоночника помогает обнаружить бабочковидные позвонки, что является наиболее распространенной скелетной деформацией при синдроме Алажилля. Как правило, бабочковидные позвонки не приводят к развитию каких-либо клинических симптомов, но являются важным признаком при постановке диагноза.

При подозрении у ребенка синдрома Алажилля необходимо провести консультацию у генетика. Генетик проводит оценку совокупности диагностических критериев, а также семейного анамнеза. На основании полученной информации проводится генетическое тестирование ребенка и родителей. После получения результата определяется вероятность того, что будущие дети в семье могут родиться с синдромом Алажилля.

У детей с синдромом Алажилля частым признаком является низкорослость, задержка полового созревания и недоедание. Дети с синдромом Алажилля имеют больший недостаток роста, чем дети с другими хроническими заболеваниями печени, такими как атрезия желчных путей. Основным фактором является недостаточное усвоение питательных веществ из-за нарушения всасывания в кишечнике, поэтому при синдроме Алажилля проявляется сильная степень хронического истощения. Ограниченная прибавка в росте возникает, даже если белковая и энергетическая недостаточность не является очевидной.

Правильное питание для детей с синдромом Алажилля необходимо для предотвращения и лечения низкорослости, а также для предотвращения и лечения дефицита питания. Дети с данным заболеванием должны наблюдаться врачом-диетологом с целью оценки их роста и состояния питания, а также для получения индивидуальных рекомендаций по диете. В тех случаях, когда ребенок не может соблюдать диету из-за проблем со вскармливанием, может потребоваться назогастральный зонд (трубка, установленная через пищевод) или гастростома (трубка, установленная непосредственно в желудок через отверстие в животе) для улучшения питания и роста. Также низкий рост пациентов может быть связан, в частности, с аномалиями длинных костей и позвоночника. У детей с синдромом Алажилля, которые перенесли трансплантацию печени, «догоняющий» рост не так выражен, как у детей с другими заболеваниями печени, что может свидетельствовать о том, что низкий рост обусловлен первичным дефектом гена JAG.1. В отличие от других педиатрических заболеваний печени, при синдроме Алажилля нарушения роста могут затронуть системы органов, например, почки или сердце.

У детей с синдромом Алажилля важным является поддержание достаточного калоража пищи, а также уровня витаминов и микроэлементов в крови.

- Для определения эффективности питания полезны пищевые дневники и оценка калорийности пищи.

- При каждом профилактическом осмотре ребенка, необходимо измерять его рост и вес и сопоставлять их со стандартными кривыми.

Диета для детей с синдромом Алажилля.

Дети с синдромом Алажилля должны соблюдать высококалорийную диету из-за задержки роста и снижения способности абсорбировать жир. Ребенок может выделять до 50% употребленного жира с калом. В этом случае врач может назначить пищевую добавку, содержащую триглицериды средней цепи, которые лучше всего усваиваются у детей с данным заболеванием.

Некоторые родители говорят, что из-за употребления продуктов с высоким содержанием жиров у ребенка появляется рыхлый маслянистый стул. Однако не следует снижать потребление жира у детей с синдромом Алажилля, поскольку жиры являются наиболее концентрированным источником калорий. В тех случаях, когда потребление жиров следует ограничить из-за плохой переносимости, также важно обеспечить потребление необходимых калорий за счет углеводов.

Витаминные добавки для детей с синдромом Алажилля

Большинство детей с синдромом Алажилля должны принимать витаминные добавки. Из-за нарушения усвоения жиров у таких детей может развиться дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, E и K). Необходимо восполнить этот дефицит за счет биологически активных добавок. Также может потребоваться дополнительная дотация кальция и цинка.

Необходимо регулярно проводить контроль уровня витаминов в крови и корректировать их прием соответствующим образом. Обязательно поговорите с врачом вашего ребенка о том, какие витаминные добавки могут понадобиться. Кроме назначенных, не рекомендовано давать ребенку дополнительные витаминные добавки без предварительной консультации с врачом, поскольку их избыточное потребление может оказывать токсичное воздействие на печень (витамин А).

При синдроме Алажилля из-за уменьшения числа и/или сужения внутрипеченочных желчных протоков происходит накопление желчных кислот в печени и повышение их концентрации в крови. Это является одной из причин зуда, возникающего при этом синдроме. 

Зуд может проявляться у детей по-разному. Некоторые дети его практически не замечают, а других он мучает так сильно, что это приводит к серьезным повреждениям кожи с кровотечениями и образованием рубцов. Будь то легкий, умеренный или сильный зуд, он влечет за собой не только расчесы, но и более серьезные проблемы:

• нарушение сна 

• перепады настроения

• проблемы с концентрацией внимания 

• чувство усталости 

• беспокойство

• депрессия 

Просим вас обратить внимание, что все лечение назначается строго в индивидуальном порядке вашим лечащим врачом.

У больных с синдромом Алажилля прогноз для жизни, как правило, является благоприятным. Лечение синдрома направлено на защиту печени, стимуляцию оттока желчи из печени, поддержание нормального роста и развития ребенка и устранение часто возникающего дефицита питательных веществ.

- Поскольку отток желчи от печени в кишечник замедлен, назначаются препараты, стимулирующие его (урсодезоксихолевая кислота). Благодаря использованию таких препаратов можно снизить степень желтухи и кожного зуда.

- Терапия антигистаминными препаратами может несколько облегчить зуд, но многие пациенты нуждаются в дополнительной терапии такими препаратами, как рифампицин или налтрексон.

- Для улучшения функции печени назначают гепатопротекторы.

- Недостаточное поступление желчи в кишечник приводит к плохому усвоению пищевых жиров. Лучше всего усваиваются смеси для младенцев, содержащие высокие уровни триглицеридов со средней длиной цепи (MCT).

- Проблемы с перевариванием и всасыванием жиров могут привести к дефициту жирорастворимых витаминов (A, D, E и K). Дефицит этих витаминов можно определить с помощью анализа крови и обычно можно корригировать дополнительной дотацией витаминных добавок.

- Симптоматическая терапия при врожденных пороках сердца, патологии почек, центральной нервной системы.

- Трансплантация печени показана при нарушении синтетической функции печени, неустранимой портальной гипертензии, переломах костей, тяжелом зуде, ксантомах, а также задержке роста. Трансплантация становится необходимой для 15-20% пациентов с печеночными проявлениями в младенчестве. Посттрансплантационная выживаемость составляет от 79 до 100%.

• Существуют ли потенциальные триггеры, которые усиливают зуд?

• Как еще можно лечить зуд?

• Существуют ли какие-либо тесты, которые могут помочь в дальнейшей оценке и мониторинге этого симптома?

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Алажилля	pdf (0.55 Мб)
Журнал наблюдений вашего ребенка	pdf (0.47 Мб)

Если вашему ребенку диагностировали синдром Алажилля, и сейчас вы в поисках поддержки, мы будем рады помочь вам получить все необходимые знания, проконсультировать и направить к лучшим специалистам. Также вы можете присоединиться к группе родителей в ВКонтакте «Синдром Алажилля» или связаться в мессенджере с администратором группы Еленой. Телефон +7 (953) 790-99-91. 
Многие мамы и папы уже прошли через страхи, с которыми, возможно, сейчас сталкиваетесь вы. Они будут рады поделиться своим опытом и ответить на ваши вопросы.