Тирозинемия 1-го типа – наследственное нарушение обмена аминокислот. Естественное течение заболевания характеризуется либо тяжелым поражением печени в неонатальном или младенческом периоде, либо нарушением функции печени и тубулопатией в более позднем возрасте. Клиническая картина включает в себя отставание в росте, рахит и неврологические кризы длительностью от одного до семи дней. Кризы характеризуются изменениями неврологического статуса, болями в животе, периферической нейропатией и дыхательной недостаточностью. Без лечения заболевание прогрессирует с развитием печеночной недостаточности, в половине случаев развивается гепатоцеллюлярная карцинома, характерны тяжелые неврологические нарушения, нередко летальный исход в детском возрасте.

Накопленный мировой опыт подчеркивает широкую клиническую гетерогенность заболевания от острого поражения печени у младенцев до хронического поражения почек у более старших детей даже в рамках одной семьи. Неврологические кризы и гепатоцеллюлярная карцинома представляют собой самые тяжелые осложнения в случае отсутствия патогенетического лечения.

Патогенез заболевания связан с дефицитом фумарилацетоацетазы (FAH), вызывающим накопление фумарилацетоацетата и сукцинилацетона, что приводит к повреждению клеток и апоптозу.

Диагноз устанавливается на основе выявления биохимических изменений, таких как повышение концентрации сукцинилацетона в крови и моче, а также уровней тирозина и фенилаланина в плазме. Подтверждается диагноз выявлением биаллельных патогенных вариантов (мутаций) в гене FAH при молекулярно-генетическом тестировании.

Тирозинемия 1-го типа наследуется по аутосомно-рецессивному принципу, риск повторного рождения больного ребенка в семье составляет 25%, независимо от пола. Тестирование на выявление носителей и дородовая диагностика в случаях повышенного риска возможны, только если известны оба патогенных варианта (мутации).

Принцип патогенетического лечения включает комбинацию приема нитизинона и соблюдения диеты с низким содержанием тирозина. В результате лечения нормализуется рост, улучшается функция печени, происходит коррекция почечного тубулярного ацидоза, что в свою очередь решает проблему рахита. Нитизинон следует начинать принимать сразу после подтверждения диагноза, с корректировкой диеты для предотвращения кристаллизации тирозина в роговице. Выживаемость при адекватном лечении достигает 90%.

Терапия нитизиноном значительно изменяет естественное течение болезни. Однако перерывы в лечении могут вызвать неврологические кризы, что подчеркивает важность приверженности к терапии.

Трансплантация печени, когда-то единственно возможное лечение тирозинемии 1-го типа, в настоящее время показана только в случаях резистентности к терапии нитизиноном или при наличии данных злокачественных изменений в печеночной ткани (гепатоцеллюлярная карцинома).

В случаях использования нитизинона во время беременности имеются лишь ограниченные данные о его безопасности. Тем не менее, в литературе известно о рождении здоровых детей у матерей, принимавших терапевтические дозы нитизинона во время беременности.

Меры профилактики предупреждения развития осложнений заболевания включают раннее начало лечения, мониторинг нарушений (дефицит карнитина, остеопороз и рахит), а также наблюдение в соответствии с установленными клиническими рекомендациями.

Неонатальный скрининг позволяет диагностировать заболевания еще на доклинической стадии, предотвращая возникновение необратимых изменений органов и систем.

За подготовку статьи благодарим Семенову Наталию Александровну, ведущего научного сотрудника научно-консультативного отдела ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. ак. Н.П. Бочкова», к.м.н., врача-генетика.