Цитруллинемия 1-го типа также известна как дефицит аргининосукцинатсинтетазы, дефицит аригининосукциновой кислоты, дефицит ASS, классическая цитруллинемия, CTLN1. Предпочтительными терминами для обозначения дефицита аргининосукцинатсинтетазы являются «цитруллинемия 1-го типа» или «классическая цитруллинемия», которые применяются, чтобы избежать путаницы с генетически отличным заболеванием – цитруллинемией 2-го типа, также известной как дефицит цитрина. 

Цитруллинемия 1-го типа – аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями в гене ASS, который кодирует фермент аргининосукцинатсинтетазу, что приводит к нарушению образования аргининосукцината из цитруллина и аспартата. Данный фермент играет основную роль в цикле образования мочевины. При снижении работы этого фермента происходит повышение уровня аммония в крови, что приводит к тяжелым неврологическим нарушениям, поражению печени, полиорганной недостаточности. Заболевание имеет кризовое течение. Цитруллинемия 1-го типа – второе по распространенности заболевание из группы нарушений цикла мочевины. Оно встречается примерно с частотой 1 : 220 000 живых новорожденных.

С января 2023 года в Российской Федерации цитруллинемия 1-го типа включена в программу расширенного неонатального скрининга, что позволяет диагностировать данное заболевание до появления клинических симптомов болезни у новорожденного.

Этиология и патогенез

При цитруллинемии 1-го типа из-за недостаточности фермента синтетазы аргининоянтарной кислоты происходит нарушение образования мочевины, что приводит к острой или хронической гипераммониемии. Главным источником аммония являются аминокислоты и белки. Большая часть образовавшегося аммония обезвреживается в орнитиновом цикле в печени и выделяется в виде мочевины. Гипераммониемия ведет к повышению глутамина, активации глутаминсинтетазы в астроцитах и, как следствие, отеку головного мозга. Аммоний после прохождения гематоэнцефалического барьера встраивается в глутамин при помощи глутаминсинтетазы, находящейся в астроцитах. Острая аммониевая интоксикация запускает окислительный стресс путем увеличения образования свободных радикалов в митохондриях головного мозга и за счет уменьшения активности антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидаза, супероксиддисмутаза и каталаза). Центральная нервная система наиболее чувствительна к гипераммониемии, что и обусловливает основные клинические проявления. 

Клиническая характеристика

В первую очередь, различие между формами заболевания основано на клинических проявлениях, хотя новые данные свидетельствуют о том, что измерение остаточной активности фермента аргининосукцинатсинтетазы может помочь предсказать, у кого из пациентов будет тяжелый фенотип, а у кого – легкий.

Острая неонатальная форма (классическая форма)

Классическая форма заболевания является наиболее тяжелой, для нее характерно острое течение и быстрое прогрессирование заболевания. Обычно новорожденные с этой формой заболевания не имеют никаких клинических симптомов при рождении. Как правило, через один-два дня после появления на свет у младенца быстро нарастает уровень аммония в крови и появляются основные клинические признаки болезни: вялость, снижение аппетита, отказ от еды, многократная рвота, дыхательные расстройства (диспноэ/тахипноэ/апноэ), гипотермия, признаки печеночной недостаточности. В 56% случаев с нераспознанным/нелеченым классическим течением цитруллинемии 1-го типа симптомы проявляются к четвертым суткам жизни, в 67% – к концу первой недели.  

Без своевременного медицинского вмешательства гипераммониемия и накопление других токсичных метаболитов (например, глутамина) приводят к повышению внутричерепного давления, отеку и набуханию головного мозга. У пациента появляются повышение мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, спастичность, клонусы стоп, эпилептические приступы, происходит угнетение сознания от сомнолентности до комы, развивается полиорганная недостаточность, и нередко происходит летальный исход. Иногда заболевание протекает под маской септического процесса. Однако даже при своевременном назначении патогенетической терапии при данной форме болезни прогноз по заболеванию сомнительный и, как правило, сопровождается значительными неврологическими нарушениями.

Форма с поздним началом (неклассическая форма)

Форма с поздним началом может протекать легче, чем острая неонатальная, и начинается в более позднем возрасте. Эпизоды гипераммониемии схожи с теми, что наблюдаются при острой неонатальной форме, но первоначальные неврологические симптомы могут быть менее выражены из-за более старшего возраста пациентов. 

Основные клинические симптомы: сильная головная боль, скотомы, эпизоды, похожие на мигрень, атаксия, невнятная речь, летаргия, сонливость. В настоящее время считается, что печеночная недостаточность является начальным проявлением цитруллинемии. Это противоречит устоявшейся догме о том, что симптомы со стороны центральной нервной системы являются первичными. Печеночная недостаточность часто отмечается во время первого эпизода гипераммониемии. У пациентов с гипераммониемией также наблюдаются респираторный алкалоз и тахипноэ.

Форма, при которой у женщин симптомы проявляются во время беременности или после родов. Форма без симптомов или без гипераммониемии 

В медицинской литературе есть описания появления тяжелых симптомов у женщин, включая острую печеночную недостаточность во время беременности или в раннем послеродовом периоде.

Кроме того, имеются описания случаев, когда у детей с подтвержденным диагнозом цитруллинемии клинических симптомов не наблюдалось. 

Диагностика

Основными биохимическими маркерами заболевания в период метаболической декомпенсации служат гипераммониемия, респираторный алкалоз, повышение в крови печеночных трансаминаз, в тяжелых случаях – нарушение белково-синтетической функции печени (снижение уровня альбумина, фибриногена, протромбинового индекса и/или повышение международного нормализованного отношения), в клиническом анализе крови нередко наблюдается тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Подходы к лечению

Подходы к терапии зависят от уровня аммония в крови. Цель лечения –купировать метаболический криз.

Всем пациентам назначается низкобелковая диета (ограничение поступающего белка до минимально безопасного). В случае развития метаболического криза белок отменяется полностью (от 24 до 48 часов максимально), чтобы снизить уровень аммония в крови. С целью предотвращения катаболических процессов необходимо обеспечить повышенную энергетическую потребность. Возобновляется белковая нагрузка по истечении 48 часов в стартовой дозе 0,5 мг/кг в сутки с постепенным расширением под контролем клинического состояния ребенка и уровня аммония в крови до 1,5 г/кг/сутки. 

Также необходимо введение незаменимых аминокислот, витаминов и минеральных веществ. У пациента должен быть отрицательный баланс жидкости (примерно 85 мл/кг массы тела в день у младенцев и соответствующее ограничение жидкости у детей и взрослых).

Назначается прием натрия бензоата – лекарственного препарата, связывающего аммоний и выводящего его из организма. Показанием является уровень аммония в крови более 200 мкмоль/л у недоношенных новорожденных и более 100-150 мкмоль/л у доношенных новорожденных и детей более старшего возраста. Стартовая доза от 100-250 мг/кг в сутки, коррекция дозы производится под контролем уровня аммония в крови. С целью улучшения метаболических процессов и коррекции дефицита аргинина и высвобождения орнитинтранскарбамилазы назначается аргинин в дозе 100-500 мл/кг/сутки. При повышении аммония более 500 мкмоль/л назначаются экстракорпоральные методы дезинтоксикации: гемодиализ/перитонеальный диализ. 

Трансплантация печени показана пациентам в любом возрасте и является единственным методом лечения, позволяющим отменить пожизненную низкобелковую диету. Трансплантация печени в идеале проводится у пациентов младше одного года (до развития каких-либо нейрокогнитивных нарушений), но старше трех месяцев и/или с массой тела более 5 кг.

Профилактика

После установления диагноза пациенту и членам семьи рекомендуется консультация врача-генетика, чтобы разъяснить генетические риски в семье и обсудить возможности пренатальной диагностики.

Прогноз

Прогноз жизни и уровень психического развития пациента зависят от тяжести заболевания, степени поражения центральной нервной системы, а также от сроков начала специализированной терапии и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической декомпенсации. Выживаемость пациентов, перенесших метаболический криз, при своевременно начатом лечении составляет 95%. Уровень и продолжительность терапии являются важными факторами, определяющими исход заболевания.

Источники: 

1. Häberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M, Karall D, Martinelli D, Crespo PS, Santer R, Servais A, Valayannopoulos V, Lindner M, Rubio V, Dionisi-Vici C. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:32

2. Михайлова С.В., Петрухин А С,
   Захарова Е. Ю. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков. Диагностика и подходы к лечению.- 3-е издание, перераб., и доп.- Москва: Литтера, 2024.-400с.

3. Posset R, Kölker S, Gleich F, Okun JG, Gropman AL, Nagamani SCS, Scharre S, Probst J, Walter ME, Hoffmann GF, Garbade SF, Zielonka M. Severity-adjusted evaluation of newborn screening on the metabolic disease course in individuals with cytosolic urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2020;131:390-7.

4. Häberle J, Rubio V. Disorders of the urea cycle and related enzymes. In: Saudubray JM, Baumgartner M, Walter J, eds. Inborn Metabolic Diseases. Berlin: Springer; 2016 295-308.

5. Bachmann C (2003) Outcome and survival of 88 patients with urea cycle disorders: a retrospective evaluation. Eur J Pediatr 162:410-6

6. Majoie CBLM, Mourmans JM, Akkerman EM, Duran M, Poll-The BT (2004) Neonatal citrullinemia: comparison of conventional MR, diffusion-weighted, and diffusion tensor findings. AJNR Am J Neuroradiol 25:32-5

7. Bireley WR, Van Hove JL, Gallagher RC, Fenton LZ (2012) Urea cycle disorders: brain MRI and neurological outcome. Pediatr Radiol.42:455-62.

8. Albayram S, Murphy KJ, Gailloud P, Moghekar A, Brunberg JA (2002) CT findings in the infantile form of citrullinemia. AJNR Am J Neuroradiol 23:334-6

9. Salek J, Byrne J, Box T, Longo N, Sussman N (2010) Recurrent liver failure in a 25-year-old female. Liver Transpl. 16:1049-53

10. Faghfoury H, Baruteau J, de Baulny HO, Häberle J, Schulze A (2011) Transient fulminant liver failure as an initial presentation in citrullinemia type I. Mol Genet Metab. 102:413-7

11. Lee BH, Kim YM, Heo SH, Kim GH, Choi IH, Lee BS, Kim EA, Kim KS, Jhang WK, Park SJ, Yoo HW. High prevalence of neonatal presentation in Korean patients with citrullinemia type 1, and their shared mutations. Mol Genet Metab. 2013;108:18-24

12. Rüegger CM, Lindner M, Ballhausen D, Baumgartner MR, Beblo S, Das A, Gautschi M, Glahn EM, Grünert SC, Hennermann J, Hochuli M, Huemer M, Karall D, Kölker S, Lachmann RH, Lotz-Havla A, Möslinger D, Nuoffer JM, Plecko B, Rutsch F, Santer R, Spiekerkoetter U, Staufner C, Stricker T, Wijburg FA, Williams M, Burgard P, Häberle J (2014) Cross-sectional observational study of 208 patients with non-classical urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 37:21-30

13. Brusilow SW, Horwich AL. Urea cycle enzymes. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, eds. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases. Chap 85. 8 ed. 2001

14. Gao HZ, Kobayashi K, Tabata A, Tsuge H, Iijima M, Yasuda T, Kalkanoglu HS, Dursun A, Tokatli A, Coskun T, Trefz FK, Skladal D, Mandel H, Seidel J, Kodama S, Shirane S, Ichida T, Makino S, Yoshino M, Kang JH, Mizuguchi M, Barshop BA, Fuchinoue S, Seneca S, Zeesman S, Knerr I, Rodés M, Wasant P, Yoshida I, De Meirleir L, Abdul Jalil M, Begum L, Horiuchi M, Katunuma N, Nakagawa S, Saheki T (2003) Identification of 16 novel mutations in the argininosuccinate synthetase gene and genotype-phenotype correlation in 38 classical citrullinemia patients. Hum Mutat. 22:24-34.

15. Ruitenbeek W, Kobayashi K, Iijima M, Smeitink JA, Engelke UF, De Abreu RA, Kwast HT, Saheki T, Boelen CA, De Jong JG, Wevers RA (2003) Moderate citrullinaemia without hyperammonaemia in a child with mutated and deficient argininosuccinate synthetase. Ann Clin Biochem 40:102-7

16. Sinclair M, Ket S, Testro A, Gow PJ, Angus PW. Acute hepatic decompensation precipitated by pregnancy-related catabolic stress. Obstet Gynecol. 2014;123:480-3

17. Wykowski J, Keller C, Kucybala K. Adult-onset type 1 citrullinemia presenting as postpartum acute liver failure. Am J Med. 2022;135:e22-23

18. Häberle J, Pauli S, Linnebank M, Kleijer WJ, Bakker HD, Wanders RJ, Harms E, Koch HG (2002) Structure of the human argininosuccinate synthetase gene and an improved system for molecular diagnostics in patients with classical and mild citrullinemia. Hum Genet. 110:327-3

19. Häberle J, Pauli S, Schmidt E, Schulze-Eilfing B, Berning C, Koch HG. Mild citrullinemia in Caucasians is an allelic variant of argininosuccinate synthetase deficiency (citrullinemia type 1). Mol Genet Metab. 2003;80:302-6

За подготовку статьи благодарим Михайлову Светлану Витальевну, д.м.н., врача-невролога, заведующую отделением медицинской генетики Российской детской клинической больницы ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова».