Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ, PFIC) – это редкое, генетически гетерогенное, наследственное заболевание печени, которое характеризуется холестазом, то есть нарушением секреции и оттока желчи, что приводит к накоплению желчных кислот в печени. Это заболевание обычно проявляется в раннем детстве и может прогрессировать до тяжелой печеночной недостаточности и потребовать проведения трансплантации печени. Термин «семейный» означает, что заболевание наследуется в основном по аутосомно-рецессивному типу, а «внутрипеченочный» указывает на то, что патологический процесс возникает в самой печени, а не в желчных протоках за ее пределами.

На сегодняшний день выделяют 13 типов ПСВХ в зависимости от гена, имеющего важное значение для осуществления транспорта желчных кислот. Изменения в гене нарушают нормальный путь желчных кислот из гепатоцита, что приводит к холестазу и связанным с ним осложнениям. Понимание генетических причин, патогенеза и клинических проявлений ПСВХ имеет решающее значение для его диагностики и лечения. ПСВХ 1-го типа (ранее болезнь Байлера), обусловленный патогенными вариантами (мутациями) в гене ATP8B1, обычно проявляется ранней желтухой, выраженным кожным зудом и в конечном итоге прогрессирует до печеночной недостаточности. ПСВХ 2-го типа связан с биалельными патогенными вариантами в гене ABCB11, который кодирует помпу экспорта желчных солей, и, как и 1-й тип, может привести к тяжелому повреждению печени. ПСВХ 3-го типа связан с геном ABCB4, ответственным за транспортировку различных веществ, включая соли желчных кислот. Хотя клинические признаки ПСВХ 2-го и 3-го типов могут совпадать с типом 1, существуют определенные различия, которые могут помочь в диагностике.

Для диагностики ПСВХ обычно требуется сочетание клинического обследования, лабораторных анализов, визуализирующих исследований и генетического тестирования. Биохимический анализ крови характеризуется повышенным уровнем желчных кислот в сыворотке крови. Отмечается повышение трансаминаз (АЛТ и АСТ) и других ферментов печени, что указывает на дисфункцию органа. При этом уровень ГГТ (гамма-глютаминтрансферазы) в основном остается в пределах нормальных значений или слегка повышенных, за исключением ПСВХ 3-го типа, при котором уровень ГГТ почти всегда повышен. Методы визуализации, в том числе ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография (МРТ), эффективны в оценке размеров и структуры печени, а также позволяют исключить другие причины холестаза. Биопсия печени не позволяет уточнить форму ПСВХ, и часто изменения, выявляемые при гистологическом исследовании, носят неспецифический характер. Генетическое тестирование все чаще становится важным компонентом диагностики, особенно в связи с тем, что оно может подтвердить предполагаемый диагноз и предоставить ценную информацию для генетического консультирования и планирования деторождения в семье.

Дифференциальная диагностика холестаза у младенцев и детей представляет значительную сложность, поскольку множество как наследственных, так и ненаследственных болезней проявляются синдромом холестаза.

Перечень наиболее распространенных причин холестаза в детском возрасте:

• билиарная атрезия – необходимо подозревать при неонатальном холестазе, схожая визуализационная картина может быть при синдроме Алажилля (УЗИ, холангиография);

• инфекции – например, цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека, сифилис (определение уровня антител в крови, ПЦР-диагностика);

• дефицит альфа-1-антитрипсина (определение уровня альфа-1-антитрипсина в крови);

• синдром Алажилля – у детей первого года жизни единственным проявлением может быть лишь синдром холестаза (для проведения дифференциальной диагностики требуется проведение ДНК-диагностики на предмет наличия патогенных вариантов в генах JAG1 и NOTCH1);

• муковисцидоз (гипертрипсиногенемия – проводится в рамках неонатального скрининга, потовая проба, патогенные варианты в гене CFTR);

• асфиксия у новорожденных/грудных детей;

• склерозирующий холангит новорожденных (биопсия печени, однако в настоящее время описаны моногенные формы заболевания, требующие проведения ДНК-диагностики);

• камни общего желчного протока (УЗИ);

• пангипопитуитаризм (оценка уровня кортизола, АКТГ, ТТГ и Т4 св, пролактина, инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР1), ФСГ, ЛГ, эстрадиол, тестостерон);

• кисты холедоха (УЗИ);

• галактоземия (повышение общей галактозы в сухом пятне крови, снижение активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) в рамках неонатального скрининга, острое начало на фоне вскармливания молоком или молочной смесью, патогенные варианты в гене GALT, GALK, GALE);

• тирозинемия (повышение сукцинилацетона в моче – специфический маркер, повышение тирозина в ТМС крови – проводится в рамках неонатального скрининга; запах «вареной капусты», значительное повышение альфа-феропротеина в крови, патогенные варианты в гене FAH).

Лечение ПСВХ является сложным и часто требует междисциплинарного подхода. Стратегии лечения в первую очередь направлены на облегчение симптомов и предотвращение осложнений. Для улучшения оттока желчи и облегчения симптомов могут применяться такие препараты, как урсодезоксихолевая кислота (УДХК), хотя их эффективность может значительно различаться в зависимости от типа ПСВХ и индивидуальных различий. Даже при медикаментозном лечении многие пациенты не могут полностью избавиться от симптомов, особенно от зуда, который может быть изнурительным. Важным компонентом лечения зуда в настоящее время стали препараты – ингибиторы транспорта желчных кислот (IBAT), нарушающие обратное всасывание желчных кислот в кишке, тем самым предотвращая значительное повышение уровня желчных кислот и развитие ассоциированного с ним зуда. Препараты включены в перечень закупок фонда «Круг добра».

Результаты лечения пациентов с ПСВХ после трансплантации различны, у многих из них симптомы исчезают, а качество жизни улучшается. Однако в некоторых случаях развиваются осложнения, связанные с длительной иммуносупрессивной терапией, необходимой для предотвращения отторжения трансплантированного органа. Могут сохраняться и прогрессировать внепеченочные проявления, характерные для конкретного типа ПСВХ (например, тугоухость, нарушение всасывания в кишечнике и другие).

Исследования в области изучения ПСВХ продолжаются, со значительными достижениями в понимании генетических и молекулярных механизмов развития болезни. Выявление редких генных вариантов, связанных с типами ПСВХ, значительно расширило наше понимание этого заболевания и подготовило почву для потенциальных методов генной терапии. Текущие исследования направлены на изучение новых терапевтических возможностей, в том числе использования малых молекул и потенциальных методов редактирования генов, разработанных для исправления генетических дефектов.

Социальные, психологические и семейные последствия ПСВХ также играют важную роль в понимании взаимодействия членов семьи и работников медицинского и социального сообщества. Родители больных детей подвержены стрессу из-за хронического характера заболевания, которое требует постоянного медицинского вмешательства. Поддержка семьи со стороны пациентских сообществ и информационная осведомленность могут сыграть ключевую роль в оказании помощи семьям, столкнувшимся со сложностями, связанными с ПСВХ, предлагая им не только практические рекомендации, но и эмоциональную поддержку в преодолении трудностей, связанных с этим хроническим заболеванием.

Кроме того, образовательные программы играют важную роль в повышении осведомленности о ПСВХ как среди медицинских специалистов, так и среди широкой общественности, а также способствуют ранней диагностике болезни, тем самым улучшая прогноз и исходы заболевания.