Ранняя диагностика и лечение наследственных болезней обмена веществ – одна из важнейших задач клинической генетики и практической педиатрии. Введение в России с 1 января 2023 года расширенного неонатального скрининга повысило выявляемость редких жизнеугрожающих наследственных заболеваний. В связи с этим возросла потребность в своевременном назначении и обеспечении маленьких пациентов патогенетическим лечением, а также необходимость в совершенствовании знаний в этой области. В статье опишем клинико-генетические формы и особенности клинических проявлений пропионовой ацидурии, а также расскажем об основных подходах в ее лечении.

Патогенез пропионовой ацидемии очень близок к патогенезу метилмалоновой ацидурии и связан с накоплением производных пропионовой кислоты вследствие блокирования обмена на уровне перехода пропионил-КоА в метилмалонил-КоА.

Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода и холестерин (25%). Остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной микробиоты. Накопление органических кислот (пропионовой, гидроксипропионовой, метиллимонной и др.) ведет к тяжелому метаболическому кетоацидозу, вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит.

Клинические проявления

Выделяют два клинически сходных варианта пропионовой ацидемии – тип I (мутации гена PCCA) и тип II (мутации гена PCCB – встречаются чаще).

В зависимости от сроков дебюта клинических симптомов и тяжести их проявлений заболевание имеет две клинические формы: неонатальную и младенческую (или позднюю) формы.

Лабораторные исследования выявляют метаболический ацидоз (снижение pH артериальной крови до уровня 7,35 и ниже), гиперкетонемию, гипераммониемию (более 100 мкмоль/л у доношенных детей и 150 мкмоль/л у недоношенных). 

При отсутствии своевременно поставленного диагноза и лечения может наступить летальный исход.

Пациенты с младенческой формой могут длительно наблюдаться у педиатра или невролога с самыми различными диагнозами: детский церебральный паралич, неуточненная умственная отсталость, эпилепсия, резистентная к фармакотерапии. Также выявляется гепатоспленомегалия. Основные жалобы родителей пациентов – метаболические кризы, развивающиеся по неясным причинам.

При тщательном сборе анамнеза выясняется, что кризы провоцируются приемом большого объема белковой пищи, периодами длительного голодания, низкой калорийностью пищевого рациона, вирусными или кишечными инфекциями, стрессом и другими факторами, которые повышают интенсивность метаболических процессов, например прорезывание молочных зубов. 

Часто педиатру сложно распознать ранние признаки метаболического криза, так как они не специфичны. Причиной вялости, сонливости или раздражительности ребенка, отказа от еды, рвоты считают отравление, простуду или ОРВИ. Поэтому крайне важно повышать настороженность медицинских специалистов в отношении врожденных болезней обмена веществ, особенно если подобные симптомы сопровождаются неврологическими расстройствами. Тяжесть состояния главным образом обусловлена выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев – гипогликемией. 

Еще одним симптомом ПА является нарушение кроветворения (анемия, нейтропения вследствие токсического действия аномальных метаболитов на костный мозг). Нарушения функции почек, хронический или острый панкреатит как осложнения длительно текущей ПА достаточно редки.  

У большинства пациентов заболевание (ПА) приводит к задержке физического и психомоторного развития, также отмечаются патологические непроизвольные движения тела, тремор, тики, инсультоподобные состояния. 

Из-за клинического полиморфизма, затрудняющего постановку диагноза, при сборе анамнеза и жалоб крайне важно обратить внимание на такие факторы, как наличие в семье больного с ПА, случаи внезапной смерти детей в раннем возрасте, внезапное ухудшение состояния на фоне полного здоровья или ОРВИ, нарушения вскармливания. Такие симптомы, как частые срыгивания/рвота, вялость, слабость, сонливость, беспокойное поведение, плаксивость, нарушения мышечного тонуса, увеличение печени, судороги и угнетение сознания, являются поводом для незамедлительного обращения к врачу и госпитализации ребенка для выяснения причины подобных состояний.

Лабораторными критериями установления диагноза пропионовой ацидемии/ацидурии являются повышение уровня пропионилглицина, тиглилглицина, метилцитрата, 3-гидроксипропионовой кислот в моче, повышение пропионилкарнитина (C3) и/или соотношения С3/С2 в сухом пятне крови, а также выявление патогенных вариантов в генах PCCA, PCCB в гомозиготном/компаунд-гетерозиготном состоянии.

Лечение

Основные принципы терапии при ПА направлены на предотвращение метаболических кризов, снижение образования пропионатов, предупреждение токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов, поддержание процессов нормального роста и развития ребенка. Основными компонентами комплексного лечения пациентов являются низкобелковая диета с использованием специализированных продуктов питания без патогенетически значимых аминокислот, препараты левокарнитина, соблюдение режима питания во избежание голодания, симптоматическая терапия.

Всем пациентам с подтвержденным диагнозом ПА рекомендовано проведение пробного лечения биотином, чтобы определить чувствительность к препарату и определить показания к его назначению. В период пробного лечения в течение двух недель назначают курс биотина в дозе 1-2 мг/сут. под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот. Значительное снижение этих показателей свидетельствует о чувствительности пациента к лечению биотином.

Пациентам с ПА показано назначение курсов противопротозойных препаратов с антибактериальной активностью для коррекции обмена веществ путем нормализации кишечной микробиоты. Важно чередовать препараты для профилактики развития резистентности микроорганизмов к антимикробной терапии.

По показаниям назначаются витамины, поливитамины с минеральными веществами, препараты цинка, препараты селена и другие.

Лечение пациентов в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Рекомендована экстренная госпитализация. Ребенка переводят на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24-48 часов, чтобы снизить образование токсичных метаболитов, и обеспечивают достаточное поступление энергии. При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды кормление налаживают через назогастральный зонд или гастростому. Очень важно соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями не более 3-х часов без ночного перерыва.

Обязательным условием лечения является снижение потребления общего пищевого белка в рационе.

Энергоценность пищи и вводимой жидкости повышают за счет использования 5-10% декстрозы, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот. Расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5-10% декстрозы), а также липидов до 1 г/кг/сутки.

Для предотвращения катаболизма и обеспечения необходимыми нутриентами через 24-48 часов после питания специализированной аминокислотной смесью постепенно вводят продукты, содержащие натуральный белок.

Натуральный белок вводят из расчета 1/4 необходимого суточного объема – в первый день, 1/2 – на 2-3-й день, 3/4 – 3-4-й день, далее в полном объеме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни – также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года – низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты) и специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов. Жиры (растительные масла) вводят в последнюю очередь в 50% объеме от рекомендуемой возрастной нормы, так как жирные кислоты с нечетным числом углеродных атомов являются источником аномальных метаболитов.

Рекомендовано увеличение дозы левокарнитина и биотина (в случае доказанной чувствительности к терапии биотином) пациентам для повышения эффективности терапии.

Коррекция метаболического ацидоза при метаболическом кризе на фоне ПА проводится путем внутривенного введения щелочных растворов.

В зависимости от тяжести состояния каждые 6-12 часов важно контролировать показатели кислотно-основного состояния крови, уровня натрия и калия, лактата (молочной кислоты), аммония и глюкозы в крови, исследование уровня водородных ионов (pH) с целью контроля интенсивной терапии. При уровне аммония в крови выше 100 мкмоль/л пациентам с ПА в период метаболического криза назначается натрия бензоат. 

Учитывая патогенез заболевания и вторичный характер гипераммониемии, при которой нарушается первый этап образования мочевины (блокируется действие фермента N-ацетиглутаматсинтазы (NAGS), целесообразно во время метаболического криза, а также в межприступный период назначать препарат карглюмовой кислоты, снимающий блок указанного фермента. При этом проводится коррекция дозы препарата в зависимости от остроты заболевания. 

Согласно международным рекомендациям по лечению гипераммониемии, показано внутривенное введение препаратов, связывающих аммоний, однако в настоящее время на территории РФ данные лекарственные средства не зарегистрированы. В России официальное разрешение для перорального применения имеет препарат «бензоат натрия», изготовление лекарственной формы которого возможно в аптеке по рецепту врача. Поэтому все препараты, связывающие аммоний, требуют оформления врачебной комиссии и согласия родителей/законных представителей и пациента старше 14 лет. Прием данных препаратов при гипераммониемии необходим по жизненным показаниям.

Для более эффективного выведения токсичных метаболитов может проводиться перитонеальный диализ или гемодиализ.

При прогрессирующем течении патологического процесса в печени рассматривается возможность трансплантации печени по жизненным показаниям. 

Часто необходимо адаптировать схему лечения к конкретному пациенту, поскольку фенотипические различия тяжести заболевания могут быть значительными даже в одной семье. Обучение и поддержка семьи являются ключом к успешной долгосрочной терапии. Наибольший эффект от терапии достигается при работе группы специалистов (специалиста по метаболической генетике, диетолога, невролога и психолога) в крупном медицинском центре.

За подготовку статьи благодарим Бушуеву Татьяну Владимировну, д.м.н., главного научного сотрудника Лаборатории питания здорового и больного ребенка ФГАУ «Национальный медицинский центр здоровья детей».