Глутаровая ацидурия тип 1 (недостаточность глутарил-КоА-дегидрогеназы, глутаровая ацидемия тип 1, ГА1) – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем фермент глутарил-КоА-дегидрогеназу (GCDH). Дефицит данного фермента приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях глутаровой и 3-OH-глутаровой (3-гидрокси-глутаровой) кислот и аммиака, оказывающих нейротоксическое действие преимущественно на подкорковые структуры головного мозга.

Патогенез заболевания

Фермент глутарил-КоА-дегидрогеназа (GCDH) участвует в метаболизме аминокислот L-лизина, L-гидроксилизина, L-триптофана.

В результате блокирования данной ферментной реакции происходит накопление глутаровой и 3-OH-глутаровой (3-гидрокси-глутаровой) кислот в биологических жидкостях и тканях.

Частота выявления заболеваний у новорожденных

В странах Западной Европы – 1:50 000 живых новорожденных. Заболевание встречается в различных популяциях.

Клинические проявления

По клиническому течению классифицируют два основных подтипа ГА1:

• с острым/«энцефалитоподобным» течением;

• с подострым/доброкачественным течением.

Часто неонатологу крайне сложно распознать ранние признаки заболевания, поскольку причиной перечисленных симптомов могут считать интранатальную гипоксию, развитие инфекционного процесса, гипербилирубинемию новорожденных, судороги новорожденных, проблемы вскармливания и другие патологические состояния неонатального периода. Кроме того, многие НБО могут протекать под маской других заболеваний и оставаться незамеченными.

Первые симптомы заболевания появляются после периода «светлого промежутка». Ребенок рождается внешне здоровым, однако по мере расширения объема кормления происходит накопление токсичных аномальных продуктов обмена аминокислот.

При отсутствии своевременной диагностики заболевания состояние ребенка прогрессивно ухудшается в виде угнетения функции ЦНС, нарушения сознания вплоть до коматозного состояния и развития полиорганной недостаточности. Высока вероятность летального исхода.

Пациенты с младенческой формой манифестации могут длительно наблюдаться у педиатра или невролога. В 75% случаев фиксируется «энцефалитоподобный» вариант заболевания, который характеризуется угнетением сознания и развитием комы. У 25% больных возможна задержка психомоторного развития с постепенной утратой ранее приобретенных навыков, присоединением гиперкинезов (орофациальные, хореиформные, хореоатетоидные, баллистические), что характеризует более доброкачественное течение заболевания.

Нередко заболевание манифестирует после «провоцирующего» фактора: введения прикорма, прорезывания зубов, травмы или операции. В большинстве случаев заболевание начинается остро, спустя 24-72 часа от воздействия «провоцирующего» фактора. Макроцефалия может быть первым симптомом болезни, которая отмечается с рождения или развивается в первые месяцы жизни.

Диагностика заболевания

Сбор семейного анамнеза является крайне важным при подозрении заболевания из группы НБО. Необходимо обратить внимание на такие факторы, как наличие в семье:

• больных с ГА1;

• случаев внезапной смерти детей в раннем возрасте;

• случаев внезапного ухудшения состояния, появления судорог на фоне полного здоровья или ОРВИ.

Основными методами подтверждающей диагностики ГА1 являются биохимические и нейрорадиологические методы исследования.

Рекомендуется определение в биологических жидкостях (кровь, моча) органических кислот и ацилкарнитинов (глутарилкарнитина) методом тандемной масс-спектрометрии и/или газовой хроматографии.

С помощью тандемной масс-спектрометрии (ТМС) определяют концентрации глутарилкарнитина (С5DC) в пятнах высушенной крови.

В моче методом газовой хроматографии концентрации глутаровой кислоты (ГК) и 3-ОН-глутаровой кислоты повышаются в десятки раз по сравнению с нормой.

Рекомендуется определение активности глутарил-КоА-дегидрогеназы (в лейкоцитах и фибробластах кожи).

Подтверждение диагноза осуществляется на основании молекулярной ДНК-диагностики (выявление мутаций в гене GCDH в гомозиготном/компаунд-гетерозиготном состоянии).

У пациентов из Российской Федерации одной из самых распространенных является замена c.1204C>T (p.Arg402Trp), вторая по частоте – c.1262C>T (p.Ala421Val).

ДНК-диагностика необходима как для верификации диагноза, так и для медико-генетического консультирования семей и последующей пренатальной диагностики.

Лечение

Стратегия лечения направлена на коррекцию метаболических нарушений комплексом мероприятий: консервативными методами (патогенетическая диетотерапия, левокарнитин, рибофлавин), реабилитационными методами.

Лечение необходимо начинать всем больным с выявленным достоверным повышением уровня глутаровой кислоты в моче до получения результатов ДНК-диагностики ГА1. Также проводится симптоматическая терапия в зависимости от тяжести состояния ребенка.

Рекомендуется патогенетическая диетотерапия с исключением высокобелковых продуктов, богатых лизином и триптофаном, обязательным использованием специализированных продуктов на основе смесей аминокислот без указанных патогенетически значимых аминокислот. Данные аминокислоты в большом количестве содержатся в белках животного происхождения (рыбе, мясе, молочных продуктах и др.). В среднем содержание в них лизина составляет 6-9% и триптофана – 0,6-2%. В растительных же продуктах (овощи, фрукты) содержание указанных аминокислот минимально.  

Для детей раннего, младшего и среднего возраста предпочтительным является использование специализированного продукта. 

Назначение диеты с низким содержанием общего белка вызывает риск алиментарной недостаточности незаменимых аминокислот, таких как триптофан, что может привести к развитию различных нарушений: повышенной возбудимости, нарушению сна, немотивированным колебаниям температуры. 

Пациенты младенческого возраста могут находиться на грудном вскармливании. Грудное молоко в данном случае будет основным источником натурального белка в сочетании со специализированной смесью аминокислот, соответствующей возрасту ребенка. Количество лизина в грудном молоке известно и составляет 86 мг на 100 мл. Диетотерапия с низким содержанием лизина и триптофана должна строго соблюдаться пациентами до 6 лет.

Специализированная диета требует мониторинга за уровнем аминокислот и их метаболитов в плазме крови и моче, биохимических маркеров нутритивного статуса (общий белок, протеинограмма и др.), динамического наблюдения за физическим развитием и нутритивным статусом пациента, а также периодической коррекции лечебного рациона с расчетом его химического состава. При расчете низкобелковой диеты со сниженным содержанием лизина и триптофана необходимо помнить, что лизин и триптофан содержатся практически во всех продуктах.

Медикаментозная терапия

Рекомендуется пожизненно патогенетическая терапия левокарнитином (L-карнитин). Начальная доза L-карнитина составляет 100 мг/кг/сутки, она может быть снижена до 50 мг/кг/сутки у детей старше 6 лет.

Рибофлавин-чувствительная форма ГА1 встречается крайне редко. Однако у пациентов с данной формой заболевания при назначении рибофлавина в дозе 100–200 мг в сутки отмечается положительная динамика состояния. При улучшении клинического и метаболического статусов у больного ребенка при назначении рибофлавина необходимо продолжить его применение, при отсутствии таковых – препарат должен быть отменен.

На фоне проводимого лечения рекомендуется динамическое мониторирование уровня органических кислот в крови и моче.

Метаболический криз

Необходимо помнить, что острый «энцефалитоподобный» криз может развиться при любом инфекционном заболевании, вакцинации или хирургических вмешательствах.

Настораживающими симптомами, свидетельствующими о развитии декомпенсации по основному заболеванию, являются: повторные рвоты, диарея, неврологические расстройства (мышечная гипотония/ригидность, повышенная возбудимость, мышечная дистония, угнетение сознания).

Лечение в период метаболического криза

• Ограничение образования органических кислот путем снижения поступления белка натуральных продуктов или полное их исключение, по возможности в течение 24-72 часов используют только специализированные продукты на основе смесей аминокислот.

• Восстановление катаболического статуса путем назначения высокоэнергетической инфузионной терапии (глюкоза в сочетании с инсулином).

• Усиление детоксикационных механизмов организма и предотвращение вторичного истощения собственного пула карнитина путем дополнительного введения L-карнитина.

• Восстановление кислотно-основного равновесия организма.

• Коррекция гипераммониемии с помощью препаратов, связывающих аммиак (натрия бензоат* в дозе 250 мг/кг/сут.).

Для более эффективного выведения токсичных метаболитов может проводиться перитонеальный диализ или гемодиализ.

*Согласно международным рекомендациям по лечению гипераммониемии, показано внутривенное введение препаратов, связывающих аммоний, однако в настоящее время на территории РФ данные лекарственные средства не зарегистрированы. В России официальное разрешение для применения имеет препарат «бензоат натрия», изготовление лекарственной формы которого возможно в аптеке по рецепту врача. Поэтому все препараты, связывающие аммоний, требуют оформления врачебной комиссии и согласия родителей/законных представителей и пациента старше 14 лет. Прием данных препаратов при гипераммониемии необходим по жизненным показаниям. 

В зависимости от тяжести состояния, каждые 6-12 часов важно контролировать показатели кислотно-основного состояния крови, уровня натрия и калия, лактата (молочной кислоты), аммония и глюкозы в крови, исследование уровня водородных ионов (pH) с целью контроля интенсивной терапии. 

Рекомендуется обязательное наблюдение невропатолога для оценки тяжести неврологических нарушений и их последующей коррекции.

За подготовку статьи благодарим Соколову Екатерину Владимировну, врача-неонатолога, анестезиолога-реаниматолога отделения хирургии новорожденных Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. ак. В.И. Кулакова».