Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ) представляет собой группу редких заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующихся нарушением оттока желчи. Частота заболевания составляет от 1 на 50 000 до 1 на 100 000 новорожденных.

ПСВХ является причиной 10–15% случаев синдрома холестаза в педиатрической практике и составляет до 10% показаний к трансплантации печени у детей. Несмотря на преимущественную манифестацию в детстве, заболевание может оставаться недиагностированным до достижения взрослого возраста, особенно при атипичном или мягком клиническом течении.

Впервые ПСВХ был описан Клейтоном в 1965 году как болезнь Байлера (ныне – ПСВХ 1-го типа), которая наблюдалась в изолированной популяции амишей. На протяжении длительного времени классификация заболевания включала три основных типа: ПСВХ 1, ПСВХ 2 и ПСВХ 3, отличающихся по этиопатогенезу и связанных с ними генетическим дефектам. Однако с 2014 года, благодаря расширению возможностей молекулярной диагностики, номенклатура ПСВХ была существенно дополнена, и в настоящее время описано 13 типов ПСВХ. 

Клиническая картина и особенности течения заболевания

К наиболее характерным симптомам относятся:

• желтушность кожных покровов;
• гипербилирубинемия за счет прямой фракции (более 20% от общего билирубина);
• нормальные или сниженные значения γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ); однако при ПСВХ 3 и 9 типов ГГТ может быть существенно повышенным;
• гиперхоланемия – повышение концентрации желчных кислот (ЖК) в сыворотке крови;
• повышение уровней трансаминаз аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы (АЛТ, АСТ);
• интенсивный кожный зуд;
• ахоличный стул и темная моча;
• недостаточная прибавка массы тела, трудности при кормлении, рвота;
• признаки дефицита жирорастворимых витаминов (A, D, E, K): остеопения, патологические переломы, ксероз кожи, склонность к кровотечениям, гематомы, в тяжелых случаях – гемералопия;
• гепатоспленомегалия.

К внепеченочным проявлениям заболевания относятся: диарея, нейросенсорная тугоухость, рецидивирующий панкреатит и синдром мальабсорбции. Также описано поражение почек, например, при ПСВХ 13 типа, и задержка психомоторного развития.

У взрослых пациентов клиническая картина может ограничиваться симптомами холестаза без выраженной гипербилирубинемии и, соответственно, без видимой желтухи. В ряде случаев первыми признаками заболевания является цирроз печени и его проявления: телеангиэктазии, пальмарная эритема, портальная гипертензия, гепатоспленомегалия, асцит и др.

Диагностика

Диагностика ПСВХ основывается на комплексной оценке клинико-лабораторных, инструментальных и молекулярно-генетических данных. Лабораторное обследование включает определение билирубина (общего и фракций), трансаминаз, ГГТ, ЩФ и уровня желчных кислот в сыворотке крови. Последний является высокоспецифичным маркером и повышен при всех типах ПСВХ, однако на фоне даже кратковременного приема урсодезоксихолевой кислоты (препарата, часто назначаемого off-label при зуде и холестазе) в анализах могут отмечаться нормальные уровни желчных кислот. Поэтому важно проводить это исследование до начала приема препарата. Ключевым клинико-лабораторным маркером остается наличие синдрома холестаза при нормальной или незначительно повышенной ГГТ, хотя у пациентов с ПСВХ 3, 8, 9 типов возможно ее значительное повышение, поэтому ориентироваться исключительно на этот показатель при подозрении на заболевание не следует.

Инструментальные методы включают УЗИ, КТ, МРТ, необходимые прежде всего для исключения внепеченочной обструкции. Биопсия печени также является важным диагностическим методом, однако ее информативность ограничена: в ряде случаев (ПСВХ 3, 8, 9) морфологическая картина имитирует склерозирующий холангит, что затрудняет интерпретацию. Кроме того, при тяжелом поражении печени и коагулопатии проведение биопсии может быть невозможно.

Лечение

Лечение ПСВХ направлено не только на нормализацию функции печени, но и на снижение выраженности кожного зуда, обусловленного накоплением ЖК в крови. Зуд существенно снижает качество жизни пациентов и может быть ведущим симптомом на момент обращения. Для купирования кожного зуда применяются препараты: урсодезоксихолевая кислота, рифампицин, сертралин, холестирамин и т.д. В случае неэффективности медикаментозной терапии возможно проведение хирургических вмешательств, направленных на снижение энтерогепатической циркуляции ЖК и замедление прогрессирования поражения печени. Однако, согласно данным литературы, около 27% пациентов после хирургической коррекции в конечном итоге нуждаются в трансплантации печени.

При прогрессирующем поражении печени единственным эффективным методом лечения остается трансплантация печени. Верификация диагноза в данном случае играет ключевую роль, позволяя прогнозировать характер течения заболевания и своевременно определить показания к трансплантации. Например, для ПСВХ 5 типа, вызванного патогенными вариантами в гене NR1H4, характерно агрессивное, быстропрогрессирующее течение, при котором необходимость трансплантации возникает уже в раннем возрасте. В то время как ПСВХ 7 типа, обусловленное патогенными вариантами в гене USP53, как правило, протекает в форме рецидивирующего холестаза и не приводит к выраженному поражению печени в детском возрасте.

При некоторых типах ПСВХ отмечается повышенный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Верификация диагноза также помогает выделить пациентов из группы риска для активного мониторинга и своевременной диагностики данного осложнения.

Заключение

Молекулярно-генетическая диагностика в настоящее время признана «золотым стандартом» верификации диагноза ПСВХ. Ее применение позволяет не только точно установить тип заболевания, но и прогнозировать течение болезни, своевременно выявить риски развития осложнений, включая гепатоцеллюлярную карциному, а также выбрать оптимальную тактику ведения пациента. Верификация диагноза способствует принятию обоснованных решений в отношении целесообразности трансплантации печени и других лечебных мероприятий. Таким образом, интеграция молекулярной диагностики в клиническую практику обеспечивает персонализированный подход, улучшает качество жизни и повышает шансы на успешное лечение пациентов с ПСВХ.

За подготовку статьи благодарим Наталию Александровну Семенову, ведущего научного сотрудника научно-консультативного отдела ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. ак. Н.П. Бочкова», к.м.н., врача-генетика.